Raltegraviirin plasma- ja solunsisäisten pitoisuuksien mittaaminen

Integraasijuosteen siirron estäjät ovat yksi uusimmista antiretroviraalisista lääkkeistä. Tämä lääkeluokka estää HIV-1-integraasin, HIV-1:n koodaaman entsyymin, jota tarvitaan viruksen replikaatioon [1], katalyyttistä aktiivisuutta. Integraasin esto estää integroimattoman, lineaarisen HIV-1-DNA:n kovalenttisen insertion isäntäsolun genomiin, mikä estää HIV-1-proviruksen muodostumisen. RAL, ensimmäinen lääkeaine luokassaan, hyväksyttiin alun perin vuonna 2007 käytettäväksi potilailla, joilla on lääkeresistentti HIV [2]. Äskettäin FDA on laajentanut RAL-käytön indikaatiota HIV-tartunnan saaneilla potilailla, jotka eivät ole aiemmin saaneet antiretroviraalista lääkitystä [3]. Tällä hetkellä hyväksytty annos on 400 mg kahdesti vuorokaudessa. RAL-käyrän alla oleva pinta-ala (AUC) ja Cmax suurenevat annoksesta riippuen 100–1 600 mg:n välillä. Kahdesti vuorokaudessa annettavalla PK:n vakaa tila saavutetaan noin kahden ensimmäisen päivän aikana. Raltegraviirin farmakokinetiikkaa havaittiin kliinisissä tutkimuksissa huomattavaa vaihtelua. Kliinisissä kokeissa, jotka saivat 400 mg RAL:a kahdesti päivässä, lääkealtistusten geometrinen keskimääräinen AUC oli 14,3 mcM(hr) ensimmäisen 12 tunnin aikana ja plasmapitoisuus 12 tunnin kohdalla 142 nM [3]. RAL pitoisuuksina 6-50 nM johti 95 %:n estoon (EC95) viruksen leviämiseen mitogeeniaktivoiduissa ihmisen perifeerisen veren mononukleaarisoluissa (PBMC), jotka olivat infektoituneet erilaisilla primaarisilla kliinisillä HIV-1-isolaateilla, mukaan lukien käänteiskopioijaentsyymin estäjille resistentit isolaatit. ja proteaasi-inhibiittorit (PI:t).

RAL:n absoluuttista biologista hyötyosuutta ei ole vahvistettu. RAL sitoutuu noin 83 % ihmisen plasman proteiineihin pitoisuuksilla 2–10 mM. RAL:n näennäinen terminaalinen puoliintumisaika on noin 9 tuntia ja lyhyempi alfa-vaiheen puoliintumisaika (noin 1 tunti), mikä vastaa suuresta osasta AUC:ta. Lääketasojen määrittäminen HIV-infektion hoidon ohjaamiseksi on saatavilla proteaasi-inhibiittoreille (PI) ja ei-nukleosidisille käänteiskopioijaentsyymin estäjille (NNRTI), mutta sitä ei pidetä vielä hoidon standardina [4,5]. RAL liittyy tehokkaaseen tehokkuuteen HIV:tä vastaan ​​aiemmin hoitamattomilla potilailla ja potilailla, joilla on rajalliset hoitovaihtoehdot, mahdollisesti johtuen sen sitoutumisesta HIV:n esiintegraatiokompleksin kanssa. Kun RAL sitoutuu kompleksiin, lääke hajoaa nopeudella, joka on hitaampi kuin itse kompleksin puoliintumisaika, mikä tekee sitoutumisesta olennaisesti peruuttamattoman. Siten RAL:n tehokkuus voi olla riippuvainen lääkkeen solunsisäisistä sitoutumistasoista esiintegraatiokompleksiin, eikä RAL:n plasmapitoisuuksista. Tämän vuoksi oletamme, että solunsisäiset RAL-pitoisuudet korreloivat todennäköisemmin biologisen aktiivisuuden kanssa HIV:tä vastaan. Lisäksi, jos farmakokineettinen käyttäytyminen voidaan ennustaa ja riippuen havaituista pienimmistä pitoisuuksista, lääke saattaa olla sopiva erilaisiin annostelumenetelmiin, mukaan lukien kerran vuorokaudessa anto. Tämä loisi potilaille enemmän joustavuutta ja mahdollisuuden parantaa hoitoon sitoutumista.