Medición de concentraciones plasmáticas e intracelulares de raltegravir

Los inhibidores de transferencia de cadenas de integrasa son una de las clases más nuevas de medicamentos antirretrovirales. Esta clase de fármacos inhibe la actividad catalítica de la integrasa del VIH-1, una enzima codificada por el VIH-1 necesaria para la replicación viral [1]. La inhibición de la integrasa evita la inserción covalente de ADN de VIH-1 lineal no integrado en el genoma de la célula huésped, lo que impide la formación de provirus de VIH-1. RAL, el primer agente de su clase, se aprobó inicialmente en 2007 para su uso en pacientes con VIH resistente a los medicamentos [2]. Más recientemente, la FDA ha ampliado la indicación para el uso de RAL en pacientes infectados por el VIH que no han recibido tratamiento antirretroviral previo [3]. La dosis actualmente aprobada es de 400 mg dos veces al día. El área bajo la curva (AUC) de RAL y la Cmax aumentan de forma dependiente de la dosis en el rango de 100 mg a 1600 mg. Con dosificación de dos veces al día, el estado estacionario de PK se alcanza aproximadamente dentro de los primeros 2 días. Se observó una variabilidad considerable en la farmacocinética de raltegravir en los ensayos clínicos. En los participantes de ensayos clínicos que recibieron RAL 400 mg dos veces al día, las exposiciones al fármaco se caracterizaron por un AUC medio geométrico dentro de las primeras 12 horas de 14,3 mcM(h) y una concentración plasmática a las 12 horas de 142 nM [3]. RAL en concentraciones de 6 a 50 nM dio como resultado una inhibición del 95 % (EC95) de la propagación viral en células mononucleares de sangre periférica (PBMC) humanas activadas por mitógenos infectadas con diversos aislados clínicos primarios de VIH-1, incluidos aislados resistentes a los inhibidores de la transcriptasa inversa e inhibidores de la proteasa (PI).

No se ha establecido la biodisponibilidad absoluta de RAL. RAL se une aproximadamente en un 83% a la proteína plasmática humana en el rango de concentración de 2 a 10 mcM. La semivida terminal aparente de RAL es de aproximadamente 9 horas, con una semivida de fase alfa más corta (alrededor de 1 hora), lo que representa gran parte del AUC. La determinación de los niveles de fármacos para guiar el tratamiento de la infección por VIH está disponible para los inhibidores de la proteasa (IP) y los inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (NNRTI), pero aún no se considera el estándar de atención [4,5]. RAL está asociado con un desempeño potente contra el VIH en pacientes sin tratamiento previo y aquellos con opciones de tratamiento limitadas, posiblemente debido a su interacción vinculante con el complejo de preintegración del VIH. Cuando RAL se une al complejo, el fármaco se disocia a un ritmo más lento que la vida media del propio complejo, lo que hace que la unión sea esencialmente irreversible. Por lo tanto, la eficacia de RAL puede depender de los niveles de unión intracelular del fármaco al complejo de preintegración, más que de las concentraciones plasmáticas de RAL. Debido a esto, postulamos que es más probable que las concentraciones intracelulares de RAL se correlacionen con la actividad biológica contra el VIH. Además, si se puede predecir el comportamiento farmacocinético, y dependiendo de las concentraciones mínimas observadas, el fármaco podría ser adecuado para diferentes enfoques de dosificación, incluida la administración una vez al día. Esto crearía más flexibilidad para los pacientes y la posibilidad de mejorar la adherencia.