Mesure des concentrations plasmatiques et intracellulaires du raltégravir

Les inhibiteurs de transfert de brin de l'intégrase sont l'une des plus récentes classes de médicaments antirétroviraux. Cette classe de médicaments inhibe l'activité catalytique de l'intégrase du VIH-1, une enzyme codée par le VIH-1 nécessaire à la réplication virale [1]. L'inhibition de l'intégrase empêche l'insertion covalente de l'ADN du VIH-1 linéaire non intégré dans le génome de la cellule hôte, empêchant ainsi la formation du provirus du VIH-1. RAL, le premier agent de sa classe, a été initialement approuvé en 2007 pour une utilisation chez les patients porteurs d'un VIH résistant aux médicaments [2]. Plus récemment, la FDA a élargi l'indication d'utilisation du RAL chez les patients infectés par le VIH naïfs d'antirétroviraux [3]. La dose actuellement approuvée est de 400 mg deux fois par jour. L'aire sous la courbe (ASC) et la Cmax du RAL augmentent de manière dose-dépendante dans la plage de 100 mg à 1 600 mg. Avec une administration biquotidienne, l'état d'équilibre PK est atteint dans les 2 premiers jours environ. Une variabilité considérable a été observée dans la pharmacocinétique du raltégravir dans les essais cliniques. Chez les participants aux essais cliniques recevant 400 mg de RAL deux fois par jour, les expositions au médicament étaient caractérisées par une moyenne géométrique de l'ASC dans les 12 premières heures de 14,3 mcM (h) et une concentration plasmatique à 12 heures de 142 nM [3]. Le RAL à des concentrations de 6 à 50 nM a entraîné une inhibition de 95 % (EC95) de la propagation virale dans les cellules mononucléaires du sang périphérique humain (PBMC) activées par un mitogène infectées par divers isolats cliniques primaires du VIH-1, y compris des isolats résistants aux inhibiteurs de la transcriptase inverse et les inhibiteurs de protéase (IP).

La biodisponibilité absolue du RAL n'a pas été établie. Le RAL est lié à environ 83 % aux protéines plasmatiques humaines sur la plage de concentration de 2 à 10 mcM. La demi-vie terminale apparente du RAL est d'environ 9 heures, avec une demi-vie de phase alpha plus courte (environ 1 heure), représentant une grande partie de l'ASC. La détermination des niveaux de médicaments pour guider le traitement de l'infection par le VIH est disponible pour les inhibiteurs de la protéase (IP) et les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI), mais n'est pas encore considérée comme la norme de soins [4,5]. Le RAL est associé à de puissantes performances contre le VIH chez les patients naïfs de traitement et chez ceux dont les options de traitement sont limitées, potentiellement en raison de son interaction de liaison avec le complexe de préintégration du VIH. Lorsque RAL se lie au complexe, le médicament se dissocie à une vitesse plus lente que la demi-vie du complexe lui-même, ce qui rend la liaison essentiellement irréversible. Ainsi, l'efficacité du RAL peut dépendre des niveaux de liaison intracellulaire du médicament au complexe de préintégration, plutôt que des concentrations plasmatiques du RAL. Pour cette raison, nous postulons que les concentrations intracellulaires de RAL sont plus susceptibles d'être en corrélation avec l'activité biologique contre le VIH. De plus, si le comportement pharmacocinétique peut être prédit, et selon les concentrations minimales observées, le médicament pourrait convenir à différentes approches de dosage, y compris une administration une fois par jour. Cela créerait plus de flexibilité pour les patients et la possibilité d'améliorer l'observance.