Måling af plasma- og intracellulære koncentrationer af raltegravir

Integrase streng transfer hæmmere er en af ​​de nyeste klasse af antiretrovirale lægemidler. Denne klasse af lægemidler hæmmer den katalytiske aktivitet af HIV-1-integrase, et HIV-1-kodet enzym, der kræves til viral replikation [1]. Inhibering af integrase forhindrer kovalent insertion af uintegreret, lineært HIV-1 DNA i værtscellens genom, og forhindrer derfor dannelsen af ​​HIV-1 provirus. RAL, det første middel i sin klasse, blev oprindeligt godkendt i 2007 til brug hos patienter med lægemiddelresistent HIV [2]. For nylig har FDA udvidet indikationen for RAL-brug hos HIV-inficerede patienter, som er antiretrovirale naive [3]. Den aktuelt godkendte dosis er 400 mg to gange dagligt. RAL arealet-under-the-curve (AUC) og Cmax stiger på en dosisafhængig måde i området fra 100 mg til 1.600 mg. Med dosering to gange dagligt opnås PK steady state inden for ca. de første 2 dage. Der blev observeret betydelig variation i farmakokinetikken af ​​raltegravir i kliniske forsøg. Hos deltagere i kliniske forsøg, der modtog RAL 400 mg to gange dagligt, var lægemiddeleksponeringer karakteriseret ved en geometrisk gennemsnitlig AUC inden for de første 12 timer på 14,3 mcM(time) og en plasmakoncentration efter 12 timer på 142 nM [3]. RAL ved koncentrationer på 6 til 50 nM resulterede i 95 % hæmning (EC95) af viral spredning i mitogenaktiverede humane perifere mononukleære blodceller (PBMC'er) inficeret med forskellige, primære kliniske isolater af HIV-1, herunder isolater, der er resistente over for revers transkriptasehæmmere og proteasehæmmere (PI'er).

Den absolutte biotilgængelighed af RAL er ikke fastlagt. RAL er ca. 83 % bundet til humant plasmaprotein over koncentrationsområdet 2 til 10 mcM. Den tilsyneladende terminale halveringstid af RAL er ca. 9 timer, med en kortere alfa-fase halveringstid (ca. 1 time), hvilket tegner sig for meget af AUC. Bestemmelse af lægemiddelniveauer til at vejlede behandling af HIV-infektion er tilgængelig for proteasehæmmere (PI) og ikke-nukleosid revers transkriptasehæmmere (NNRTI), men anses endnu ikke for standardbehandling [4,5]. RAL er forbundet med potent præstation mod HIV hos behandlingsnaive patienter og patienter med begrænsede behandlingsmuligheder, potentielt på grund af dets bindingsinteraktion med HIV-præintegrationskomplekset. Når RAL binder til komplekset, dissocieres lægemidlet med en hastighed, der er langsommere end halveringstiden af ​​selve komplekset, hvilket gør binding i det væsentlige irreversibel. Effekten af ​​RAL kan således være afhængig af intracellulære bindingsniveauer af lægemidlet til præintegrationskomplekset snarere end af plasmakoncentrationerne af RAL. På grund af dette postulerer vi, at intracellulære koncentrationer af RAL er mere tilbøjelige til at korrelere med biologisk aktivitet mod HIV. Desuden, hvis farmakokinetisk adfærd kan forudsiges, og afhængigt af de observerede bundkoncentrationer, kan lægemidlet være egnet til forskellige doseringstilgange, herunder administration én gang dagligt. Dette ville skabe mere fleksibilitet for patienterne og mulighed for at forbedre efterlevelsen.