Pomiar stężenia raltegrawiru w osoczu i wewnątrzkomórkowym

Inhibitory transferu nici integrazy należą do najnowszej klasy leków przeciwretrowirusowych. Ta klasa leków hamuje aktywność katalityczną integrazy HIV-1, enzymu kodowanego przez HIV-1, wymaganego do replikacji wirusa [1]. Hamowanie integrazy zapobiega kowalencyjnej insercji niezintegrowanego, liniowego DNA HIV-1 do genomu komórki gospodarza, zapobiegając w ten sposób powstawaniu prowirusa HIV-1. RAL, pierwszy środek w swojej klasie, został pierwotnie zatwierdzony w 2007 roku do stosowania u pacjentów z wirusem HIV opornym na leki [2]. Niedawno FDA rozszerzyła wskazania do stosowania RAL u pacjentów zakażonych wirusem HIV, którzy nie byli wcześniej leczeni przeciwretrowirusowo [3]. Obecnie zatwierdzona dawka wynosi 400 mg dwa razy na dobę. Pole pod krzywą (AUC) i Cmax RAL zwiększają się w sposób zależny od dawki w zakresie od 100 mg do 1600 mg. Przy dawkowaniu dwa razy na dobę stan stacjonarny farmakokinetyki jest osiągany w ciągu pierwszych 2 dni. W badaniach klinicznych obserwowano znaczną zmienność farmakokinetyki raltegrawiru. U uczestników badania klinicznego otrzymujących RAL 400 mg dwa razy dziennie, ekspozycja na lek charakteryzowała się średnią geometryczną AUC w ciągu pierwszych 12 godzin wynoszącą 14,3 mcM(hr) i stężeniem w osoczu po 12 godzinach wynoszącym 142 nM [3]. RAL w stężeniach od 6 do 50 nM spowodował 95% zahamowanie (EC95) rozprzestrzeniania się wirusa w aktywowanych mitogenem ludzkich jednojądrzastych komórkach krwi obwodowej (PBMC) zakażonych różnymi, pierwotnymi izolatami klinicznymi HIV-1, w tym izolatami opornymi na inhibitory odwrotnej transkryptazy i inhibitory proteazy (PI).

Bezwzględna biodostępność RAL nie została ustalona. RAL wiąże się z białkami ludzkiego osocza w około 83% w zakresie stężeń od 2 do 10 mcM. Pozorny końcowy okres półtrwania RAL wynosi około 9 godzin, z krótszym okresem półtrwania w fazie alfa (około 1 godziny), co odpowiada za większą część AUC. Określanie stężeń leków w celu ukierunkowania leczenia zakażenia HIV jest dostępne dla inhibitorów proteazy (PI) i nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NNRTI), ale nie jest jeszcze uważane za standard postępowania [4,5]. RAL wiąże się z silnym działaniem przeciwko HIV u pacjentów wcześniej nieleczonych i tych z ograniczonymi możliwościami leczenia, potencjalnie ze względu na jego wiążącą interakcję z kompleksem preintegracji HIV. Kiedy RAL wiąże się z kompleksem, lek dysocjuje w tempie wolniejszym niż okres półtrwania samego kompleksu, co sprawia, że ​​wiązanie jest zasadniczo nieodwracalne. Zatem skuteczność RAL może zależeć raczej od wewnątrzkomórkowych poziomów wiązania leku z kompleksem preintegracyjnym niż od stężenia RAL w osoczu. Z tego powodu postulujemy, że wewnątrzkomórkowe stężenia RAL z większym prawdopodobieństwem korelują z aktywnością biologiczną przeciwko HIV. Co więcej, jeśli można przewidzieć zachowanie farmakokinetyczne iw zależności od zaobserwowanych stężeń minimalnych, lek może nadawać się do różnych metod dawkowania, w tym do podawania raz dziennie. Stworzyłoby to większą elastyczność dla pacjentów i szansę na poprawę przestrzegania zaleceń.