Měření plazmatických a intracelulárních koncentrací Raltegraviru

Inhibitory přenosu řetězce integrázy jsou jednou z nejnovější třídy antiretrovirových léků. Tato třída léků inhibuje katalytickou aktivitu HIV-1 integrázy, enzymu kódovaného HIV-1 potřebného pro replikaci viru [1]. Inhibice integrázy zabraňuje kovalentní inzerci neintegrované, lineární HIV-1 DNA do genomu hostitelské buňky, čímž zabraňuje tvorbě HIV-1 proviru. RAL, první látka ve své třídě, byla původně schválena v roce 2007 pro použití u pacientů s HIV rezistentním vůči lékům [2]. Nedávno FDA rozšířila indikaci pro použití RAL u pacientů infikovaných HIV, kteří dosud neužívali antiretrovirová léčiva [3]. V současnosti schválená dávka je 400 mg dvakrát denně. Plocha RAL pod křivkou (AUC) a Cmax se zvyšují v závislosti na dávce v rozmezí 100 mg až 1 600 mg. Při dávkování dvakrát denně je farmakokinetického rovnovážného stavu dosaženo přibližně během prvních 2 dnů. V klinických studiích byla u raltegraviru pozorována značná variabilita. U účastníků klinické studie, kteří dostávali dvakrát denně RAL 400 mg, byly expozice léku charakterizovány geometrickým průměrem AUC během prvních 12 hodin 14,3 mcM(h) a plazmatickou koncentrací po 12 hodinách 142 nM [3]. RAL v koncentracích 6 až 50 nM vedl k 95% inhibici (EC95) šíření viru v mitogenem aktivovaných lidských mononukleárních buňkách periferní krve (PBMC) infikovaných různými primárními klinickými izoláty HIV-1, včetně izolátů odolných vůči inhibitorům reverzní transkriptázy a inhibitory proteázy (PI).

Absolutní biologická dostupnost RAL nebyla stanovena. RAL se přibližně z 83 % váže na protein lidské plazmy v koncentračním rozmezí 2 až 10 mcM. Zdánlivý terminální poločas RAL je přibližně 9 hodin, s kratším poločasem alfa-fáze (asi 1 hodina), což představuje velkou část AUC. Stanovení hladin léčiva k vedení léčby infekce HIV je dostupné pro inhibitory proteázy (PI) a nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (NNRTI), ale zatím se nepovažuje za standardní péči [4,5]. RAL je spojena se silným účinkem proti HIV u dosud neléčených pacientů a pacientů s omezenými možnostmi léčby, potenciálně kvůli své vazebné interakci s komplexem preintegrace HIV. Když se RAL naváže na komplex, lék disociuje pomaleji, než je poločas samotného komplexu, což činí vazbu v podstatě nevratnou. Účinnost RAL tedy může záviset na hladinách intracelulární vazby léku na preintegrační komplex spíše než na plazmatických koncentracích RAL. Z tohoto důvodu předpokládáme, že intracelulární koncentrace RAL pravděpodobněji korelují s biologickou aktivitou proti HIV. Kromě toho, pokud lze předvídat farmakokinetické chování a v závislosti na pozorovaných minimálních koncentracích, může být léčivo vhodné pro různé přístupy k dávkování včetně podávání jednou denně. To by vytvořilo větší flexibilitu pro pacienty a šanci na zlepšení adherence.