Raltegravir 血浆和细胞内浓度的测量

整合酶链转移抑制剂是一类最新的抗逆转录病毒药物。 此类药物抑制 HIV-1 整合酶的催化活性，HIV-1 整合酶是病毒复制所需的一种 HIV-1 编码酶 [1]。 整合酶的抑制可防止未整合的线性 HIV-1 DNA 共价插入宿主细胞基因组，从而防止 HIV-1 原病毒的形成。 RAL 是同类药物中的第一个药物，最初于 2007 年获批用于携带耐药 HIV 的患者 [2]。 最近，FDA 扩大了 RAL 在未接受过抗逆转录病毒治疗的 HIV 感染患者中的使用指征 [3]。 目前批准的剂量是每天两次 400 毫克。 RAL 曲线下面积 (AUC) 和 Cmax 在 100 mg 至 1,600 mg 范围内以剂量依赖性方式增加。 通过每天两次给药，大约在前 2 天内达到 PK 稳态。 在临床试验中观察到拉替拉韦的 PK 存在相当大的差异。 在接受每天两次 RAL 400 mg 的临床试验参与者中，药物暴露的特征是前 12 小时内的几何平均 AUC 为 14.3 mcM(hr) 和 12 小时时的血浆浓度为 142 nM [3]。 浓度为 6 至 50 nM 的 RAL 可抑制 95% (EC95) 病毒在被多种 HIV-1 初级临床分离株感染的有丝分裂原激活的人外周血单核细胞 (PBMC) 中传播，包括对逆转录酶抑制剂具有抗性的分离株和蛋白酶抑制剂 (PI)。

RAL 的绝对生物利用度尚未确定。 在 2 至 10 mcM 的浓度范围内，RAL 与人血浆蛋白的结合率约为 83%。 RAL 的表观终末半衰期约为 9 小时，α 相半衰期较短（约 1 小时），占 AUC 的大部分。 蛋白酶抑制剂 (PI) 和非核苷类逆转录酶抑制剂 (NNRTI) 可通过测定药物水平来指导 HIV 感染的治疗，但尚未被视为标准治疗 [4,5]。 RAL 与初治患者和治疗选择有限的患者的 HIV 有效表现相关，这可能是因为它与 HIV 预整合复合物的结合相互作用。 当 RAL 与复合物结合时，药物解离的速度低于复合物本身的半衰期，这使得结合基本上不可逆。 因此，RAL 的功效可能取决于药物与预整合复合物的细胞内结合水平，而不是 RAL 的血浆浓度。 因此，我们假设 RAL 的细胞内浓度更可能与抗 HIV 的生物活性相关。 此外，如果可以预测药代动力学行为，并且根据观察到的谷浓度，该药物可能适用于不同的给药方法，包括每天给药一次。 这将为患者创造更大的灵活性，并有机会提高依从性。