Meting van plasma- en intracellulaire concentraties van raltegravir

Integrase-strengoverdrachtsremmers behoren tot de nieuwste klasse van antiretrovirale geneesmiddelen. Deze klasse geneesmiddelen remt de katalytische activiteit van HIV-1-integrase, een door HIV-1 gecodeerd enzym dat nodig is voor virale replicatie [1]. Remming van integrase voorkomt covalente insertie van niet-geïntegreerd, lineair HIV-1-DNA in het genoom van de gastheercel, waardoor de vorming van HIV-1-provirus wordt voorkomen. RAL, het eerste middel in zijn klasse, werd aanvankelijk in 2007 goedgekeurd voor gebruik bij patiënten met geneesmiddelresistent hiv [2]. Meer recentelijk heeft de FDA de indicatie voor RAL-gebruik bij hiv-geïnfecteerde patiënten die antiretroviraal naïef zijn uitgebreid [3]. De momenteel goedgekeurde dosis is 400 mg tweemaal daags. De RAL-area-under-the-curve (AUC) en Cmax nemen dosisafhankelijk toe over het bereik van 100 mg tot 1.600 mg. Bij een tweemaal daagse dosering wordt PK steady state binnen ongeveer de eerste 2 dagen bereikt. In klinische onderzoeken werd een aanzienlijke variabiliteit waargenomen in de farmacokinetiek van raltegravir. Bij deelnemers aan klinische onderzoeken die tweemaal daags RAL 400 mg kregen, werden de geneesmiddelblootstellingen gekenmerkt door een geometrisch gemiddelde AUC binnen de eerste 12 uur van 14,3 mcM(uur) en een plasmaconcentratie na 12 uur van 142 nM [3]. RAL bij concentraties van 6 tot 50 nM resulteerde in 95% remming (EC95) van virale verspreiding in mitogeen-geactiveerde humane perifere mononucleaire bloedcellen (PBMC's) geïnfecteerd met diverse, primaire klinische isolaten van HIV-1, waaronder isolaten die resistent zijn tegen reverse transcriptaseremmers en proteaseremmers (PI's).

De absolute biologische beschikbaarheid van RAL is niet vastgesteld. RAL is voor ongeveer 83% gebonden aan humaan plasma-eiwit in het concentratiebereik van 2 tot 10 mcM. De schijnbare terminale halfwaardetijd van RAL is ongeveer 9 uur, met een kortere alfa-fase halfwaardetijd (ongeveer 1 uur), goed voor een groot deel van de AUC. Bepaling van medicijnniveaus om de behandeling van HIV-infectie te begeleiden is beschikbaar voor proteaseremmers (PI) en non-nucleoside reverse transcriptaseremmers (NNRTI), maar wordt nog niet als standaardbehandeling beschouwd [4,5]. RAL wordt in verband gebracht met krachtige werking tegen hiv bij niet eerder behandelde patiënten en patiënten met beperkte behandelingsopties, mogelijk vanwege de bindende interactie met het pre-integratiecomplex van hiv. Wanneer RAL aan het complex bindt, dissocieert het geneesmiddel langzamer dan de halfwaardetijd van het complex zelf, waardoor de binding in wezen onomkeerbaar wordt. De werkzaamheid van RAL kan dus eerder afhankelijk zijn van intracellulaire bindingsniveaus van het geneesmiddel aan het pre-integratiecomplex dan van de plasmaconcentraties van RAL. Daarom veronderstellen we dat intracellulaire concentraties van RAL waarschijnlijker correleren met biologische activiteit tegen HIV. Bovendien, als farmacokinetisch gedrag kan worden voorspeld, en afhankelijk van de waargenomen dalconcentraties, zou het geneesmiddel geschikt kunnen zijn voor verschillende doseringsbenaderingen, waaronder eenmaal daagse toediening. Dit zou meer flexibiliteit voor patiënten creëren en de kans op therapietrouw verbeteren.