Misurazione delle concentrazioni plasmatiche e intracellulari di Raltegravir

Gli inibitori del trasferimento del filamento dell'integrasi sono una delle più recenti classi di farmaci antiretrovirali. Questa classe di farmaci inibisce l'attività catalitica dell'integrasi dell'HIV-1, un enzima codificato dall'HIV-1 necessario per la replicazione virale [1]. L'inibizione dell'integrasi previene l'inserimento covalente di DNA HIV-1 lineare non integrato nel genoma della cellula ospite, prevenendo quindi la formazione del provirus HIV-1. RAL, il primo agente della sua classe, è stato inizialmente approvato nel 2007 per l'uso in pazienti affetti da HIV resistente ai farmaci [2]. Più recentemente, la FDA ha ampliato l'indicazione per l'uso di RAL nei pazienti con infezione da HIV naïve agli antiretrovirali [3]. La dose attualmente approvata è di 400 mg due volte al giorno. L'area sotto la curva RAL (AUC) e la Cmax aumentano in modo dose-dipendente nell'intervallo da 100 mg a 1.600 mg. Con la somministrazione due volte al giorno, lo steady state PK viene raggiunto approssimativamente entro i primi 2 giorni. Negli studi clinici è stata osservata una notevole variabilità nella farmacocinetica di raltegravir. Nei partecipanti allo studio clinico che ricevevano RAL 400 mg due volte al giorno, le esposizioni al farmaco erano caratterizzate da una media geometrica AUC entro le prime 12 ore di 14,3 mcM(hr) e una concentrazione plasmatica a 12 ore di 142 nM [3]. RAL a concentrazioni da 6 a 50 nM ha provocato l'inibizione del 95% (EC95) della diffusione virale nelle cellule mononucleari del sangue periferico umano (PBMC) attivate da mitogeni infettate con diversi isolati clinici primari di HIV-1, inclusi isolati resistenti agli inibitori della trascrittasi inversa e inibitori della proteasi (PI).

La biodisponibilità assoluta di RAL non è stata stabilita. Il RAL è legato per circa l'83% alle proteine ​​plasmatiche umane nell'intervallo di concentrazione da 2 a 10 mcM. L'emivita terminale apparente del RAL è di circa 9 ore, con un'emivita della fase alfa più breve (circa 1 ora), che rappresenta gran parte dell'AUC. La determinazione dei livelli di farmaco per guidare il trattamento dell'infezione da HIV è disponibile per gli inibitori della proteasi (PI) e gli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI), ma non è ancora considerata uno standard di cura [4,5]. RAL è associato a potenti prestazioni contro l'HIV nei pazienti naïve al trattamento e in quelli con opzioni terapeutiche limitate, potenzialmente a causa della sua interazione vincolante con il complesso di preintegrazione dell'HIV. Quando RAL si lega al complesso, il farmaco si dissocia a una velocità inferiore all'emivita del complesso stesso, il che rende il legame essenzialmente irreversibile. Pertanto, l'efficacia di RAL può dipendere dai livelli di legame intracellulare del farmaco al complesso di preintegrazione, piuttosto che dalle concentrazioni plasmatiche di RAL. Per questo motivo, postuliamo che le concentrazioni intracellulari di RAL siano più probabilmente correlate all'attività biologica contro l'HIV. Inoltre, se è possibile prevedere il comportamento farmacocinetico e, a seconda delle concentrazioni minime osservate, il farmaco potrebbe essere adatto a diversi approcci di dosaggio, inclusa la somministrazione una volta al giorno. Ciò creerebbe maggiore flessibilità per i pazienti e la possibilità di migliorare l'aderenza.