Измерение плазменной и внутриклеточной концентрации ралтегравира

Ингибиторы переноса цепи интегразы являются одним из новейших классов антиретровирусных препаратов. Этот класс препаратов ингибирует каталитическую активность интегразы ВИЧ-1, кодируемого ВИЧ-1 фермента, необходимого для репликации вируса [1]. Ингибирование интегразы предотвращает ковалентную вставку неинтегрированной линейной ДНК ВИЧ-1 в геном клетки-хозяина, тем самым предотвращая образование провируса ВИЧ-1. RAL, первый препарат в своем классе, был первоначально одобрен в 2007 году для использования у пациентов с лекарственно-устойчивым ВИЧ [2]. Совсем недавно FDA расширило показания к применению RAL у ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее не получавших антиретровирусные препараты [3]. В настоящее время одобренная доза составляет 400 мг два раза в день. Площадь под кривой RAL (AUC) и Cmax увеличиваются в зависимости от дозы в диапазоне от 100 мг до 1600 мг. При приеме дважды в день стабильный уровень фармакокинетики достигается примерно в течение первых 2 дней. В клинических испытаниях наблюдалась значительная вариабельность фармакокинетики ралтегравира. У участников клинических испытаний, получавших RAL 400 мг два раза в день, экспозиция препарата характеризовалась средней геометрической AUC в течение первых 12 часов, равной 14,3 мкМ (ч), и концентрацией в плазме через 12 часов, равной 142 нМ [3]. RAL в концентрациях от 6 до 50 нМ приводил к 95% ингибированию (EC95) распространения вируса в митоген-активированных мононуклеарных клетках периферической крови человека (PBMC), инфицированных различными первичными клиническими изолятами ВИЧ-1, включая изоляты, устойчивые к ингибиторам обратной транскриптазы. и ингибиторы протеазы (ИП).

Абсолютная биодоступность RAL не установлена. RAL примерно на 83% связывается с белками плазмы человека в диапазоне концентраций от 2 до 10 мкМ. Кажущийся конечный период полувыведения RAL составляет примерно 9 часов, с более коротким периодом полувыведения в альфа-фазе (около 1 часа), что составляет большую часть AUC. Определение уровней лекарств для лечения ВИЧ-инфекции доступно для ингибиторов протеазы (ИП) и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ННИОТ), но еще не считается стандартом лечения [4,5]. RAL связан с высокой эффективностью против ВИЧ у пациентов, ранее не получавших лечения, и у пациентов с ограниченными возможностями лечения, возможно, из-за его связывающего взаимодействия с преинтеграционным комплексом ВИЧ. Когда RAL связывается с комплексом, лекарство диссоциирует со скоростью, меньшей, чем период полувыведения самого комплекса, что делает связывание практически необратимым. Таким образом, эффективность RAL может зависеть от уровня внутриклеточного связывания препарата с преинтеграционным комплексом, а не от концентрации RAL в плазме. Из-за этого мы постулируем, что внутриклеточные концентрации RAL с большей вероятностью коррелируют с биологической активностью против ВИЧ. Кроме того, если можно предсказать фармакокинетическое поведение и в зависимости от наблюдаемых минимальных концентраций, лекарство может подходить для различных подходов к дозированию, включая введение один раз в день. Это создаст большую гибкость для пациентов и шанс улучшить приверженность лечению.