Måling av plasma og intracellulære konsentrasjoner av raltegravir

Integrase-strengoverføringshemmere er en av de nyeste klassene av antiretrovirale legemidler. Denne klassen medikamenter hemmer den katalytiske aktiviteten til HIV-1-integrase, et HIV-1-kodet enzym som kreves for viral replikasjon [1]. Inhibering av integrase forhindrer kovalent innsetting av uintegrert, lineært HIV-1 DNA i vertscellens genom, og forhindrer derfor dannelsen av HIV-1 provirus. RAL, det første midlet i sin klasse, ble opprinnelig godkjent i 2007 for bruk hos pasienter med medisinresistent HIV [2]. Mer nylig har FDA utvidet indikasjonen for RAL-bruk hos HIV-infiserte pasienter som er antiretrovirale naive [3]. Den nåværende godkjente dosen er 400 mg to ganger daglig. RAL area-under-the-curve (AUC) og Cmax øker på en doseavhengig måte over området 100 mg til 1600 mg. Med dosering to ganger daglig oppnås PK steady state i løpet av ca. de første 2 dagene. Det ble observert betydelig variasjon i farmakokinetikken til raltegravir i kliniske studier. Hos deltakere i kliniske studier som fikk RAL 400 mg to ganger daglig, ble legemiddeleksponeringer karakterisert av en geometrisk gjennomsnittlig AUC innen de første 12 timene på 14,3 mcM(t) og en plasmakonsentrasjon ved 12 timer på 142 nM [3]. RAL ved konsentrasjoner på 6 til 50 nM resulterte i 95 % hemming (EC95) av viral spredning i mitogenaktiverte humane perifere mononukleære blodceller (PBMC) infisert med forskjellige primære kliniske isolater av HIV-1, inkludert isolater som er resistente mot revers transkriptasehemmere og proteasehemmere (PI).

Den absolutte biotilgjengeligheten av RAL er ikke fastslått. RAL er omtrent 83 % bundet til humant plasmaprotein over konsentrasjonsområdet 2 til 10 mcM. Den tilsynelatende terminale halveringstiden for RAL er ca. 9 timer, med en kortere alfa-fase halveringstid (ca. 1 time), som står for mye av AUC. Bestemmelse av medikamentnivåer for å veilede behandling av HIV-infeksjon er tilgjengelig for proteasehemmere (PI) og ikke-nukleosid revers transkriptasehemmere (NNRTI), men er ennå ikke ansett som standardbehandling [4,5]. RAL er assosiert med potent ytelse mot HIV hos behandlingsnaive pasienter og de med begrensede behandlingsmuligheter, potensielt på grunn av dets bindingsinteraksjon med HIV-preintegrasjonskomplekset. Når RAL binder seg til komplekset, dissosieres stoffet med en hastighet som er langsommere enn halveringstiden til selve komplekset, noe som gjør bindingen i hovedsak irreversibel. Effekten av RAL kan således være avhengig av intracellulære bindingsnivåer av legemidlet til preintegrasjonskomplekset, snarere enn av plasmakonsentrasjonene av RAL. På grunn av dette postulerer vi at intracellulære konsentrasjoner av RAL er mer sannsynlig å korrelere med biologisk aktivitet mot HIV. Videre, hvis farmakokinetisk oppførsel kan forutsies, og avhengig av bunnkonsentrasjonene som er observert, kan stoffet være egnet for forskjellige doseringsmetoder, inkludert administrering én gang daglig. Dette vil skape mer fleksibilitet for pasientene, og muligheten til å forbedre etterlevelsen.