ウシラクトフェリンは、複雑な妊娠における鉄欠乏症および鉄欠乏性貧血を予防および治療します

先進国および発展途上国では、鉄欠乏症 (ID) および鉄欠乏性貧血 (IDA) が妊婦に非常に多く見られます。 ID と IDA は、血液量の増加と胎児胎盤ユニットの発達による鉄必要量の増加の結果としての妊婦の ID と IDA であり、母体と乳児の健康に対するリスクが高いことを表しています。そして劣った新生児の健康。 しかし、胎児IDの程度は、胎盤によって規制されている母親から胎児への鉄の移動であるため、必ずしも母親ほど深刻ではありません. 特に、胎盤の合胞体栄養芽層は、トランスフェリン受容体 (TfR-1) を介して頂端膜で母体のトランスフェリンに結合した鉄を獲得します。これは、ID および IDA に苦しむ妊婦で顕著に増加します。 最近、妊娠 30 週以降に起こる胎児へのほとんどの鉄の移行には、成人の全身の鉄恒常性を調節することが知られている 2 つのタンパク質であるヘプシジンとフェロポーチンの胎盤発現も関与していることが示唆されています。 実際のところ、鉄のホメオスタシスは、鉄の吸収、貯蔵、輸送を通じて厳密に調節されています。 ほぼすべての食事からの鉄の吸収 (1 日 1 ～ 2 mg) は、妊娠の第 2 および第 3 期に骨髄への鉄の供給を確保し、それぞれ約 4 および 8 mg/日まで増加します。 鉄の吸収は近位十二指腸で起こり、次のステップを含みます: (i) フェリレダクターゼ (十二指腸シトクロム B) による鉄の状態 (III) から鉄の状態 (II) への鉄の還元; (ii) 腸細胞による頂端の取り込み続いて、二価金属輸送体 1 を介した経細胞輸送、(iii) フェリチンへの貯蔵、および (iv) 鉄輸送体フェロポーチンによる側底流出。 フェロポーチンは、組織から血液への唯一の既知の細胞鉄輸出業者であり、鉄の輸出に関与するすべての細胞タイプで発見されており、これには腸細胞、肝細胞、胎盤細胞、マクロファージが含まれており、赤血球生成のために溶解赤血球から毎日 20 mg の鉄をリサイクルするためにフェロポーチンが必要です。 .

全身鉄ホメオスタシスのもう 1 つの極めて重要な要素は、ヘプシジンです。ヘプシジンは、鉄負荷条件下で肝細胞によって合成され、血漿と尿に分泌される循環ペプチド ホルモンです。 ヘプシジンは、フェロポーチンを介して血漿への鉄の侵入を調節します。 ヘプシジンは、フェロポーチンに結合することにより、リソソームでのフェロポーチンのリン酸化、内在化、および分解を引き起こし、鉄の輸出を妨げ、フェリチンのサイトゾル鉄貯蔵を強化します。 鉄恒常性障害は、ヘプシジンおよび/またはフェロポーチンの調節不全から生じるようです。 母体の全身鉄ホメオスタシスの調節と同様に、胎児ヘプシジンは、胎盤を介して胎児への母体鉄の移動を制御し、胎盤-胎児鉄輸送の強化は、胎盤の胎児に面する基底膜でのフェロポーチンの発現増加に関連しています。一方向母子鉄輸送。 ヘプシジンとフェロポーチンの相互作用が全身レベルでの鉄の恒常性の調節を説明できるとしても、胎児の発育の重要な段階に対する鉄代謝の影響はまだ不明です。

ヘプシジン発現の調節は転写レベルで起こるようであり、その産生は鉄の負荷と炎症によって増加し、貧血と低酸素によって減少します。

鉄、酸素、貧血によるヘプシジン調節の分子メカニズムはまだ不明ですが、インターロイキン 6 (IL-6) が肝細胞でヘプシジン遺伝子の転写を誘導することが知られています。 炎症性疾患および感染性疾患では、フェロポーチン結合を介したサイトカイン誘発性ヘプシジン過剰が、十分な鉄貯蔵にもかかわらず ID および IDA を特徴とする炎症性貧血の発症に寄与します。 鉄の輸出が妨げられると、鉄は宿主細胞に貯蔵されます。 ただし、炎症は、フェロポーチンのダウンレギュレーションとして、ヘプシジンに依存しないメカニズムによってIDおよびIDAに寄与する可能性があります。 ヘプシジン合成とは無関係に、高レベルの血清 IL-6 はフェロポーチン mRNA 発現をダウンレギュレートし、細胞内の鉄を隔離し、血漿への鉄の流れを遮断するようです。 鉄を輸出することができないと、低鉄血症、血清トランスフェリン-Fe(III)のプールの減少、および鉄制限赤血球生成につながります。

ヘプシジン-フェロポーチン複合体の最近の発見は、全身の鉄ホメオスタシスの謎めいたメカニズムの解明に大きく貢献しました。 それにもかかわらず、ＩＤおよびＩＤＡのような鉄ホメオスタシス障害は、バイオアベイラビリティが低いため、依然として大量の鉄を硫酸第一鉄として経口投与することで治療されている。 硫酸第一鉄の経口投与は、多くの場合、ID および IDA に有意な効果を発揮できず、胃腸の不快感、吐き気、嘔吐、下痢、および便秘を含む多くの悪影響を引き起こします。

最近、血清IL-6濃度の増加に関連する総血清鉄および血清フェリチン濃度の有意な減少が、硫酸第一鉄で経口治療された妊婦および血液透析患者で観察されています。 したがって、補充された鉄は細胞から循環に輸出されたのではなく、細胞内に蓄積され、それによって硫酸第一鉄で治療された動物で報告されたのと同様に炎症状態を増加させたと仮定することができます.

硫酸第一鉄の経口投与の有効性と安全性を疑う証拠の重みは、ID と鉄過剰症に関連する毒性を予防するためのより効果的なアプローチの研究を刺激しました。 妊娠中の ID および IDA の治療は、血液量の増加と胎児胎盤ユニットの発達だけでなく、ヘプシジンのアップレギュレーションとフェロポーチンのダウンを誘導する IL-6 などの他の要因も考慮して、完全に再考する必要があります。調節は、鉄ホメオスタシス障害において極めて重要な役割を果たすことができます。

この目的のために、カチオン性鉄結合糖タンパク質であるラクトフェリン (Lf) は、高い親和性 (KD w10/20 M) で 1 分子あたり 2 つの鉄イオンをキレートすることができます (30)。 IDとIDAを治すために。 Lf は、感染および炎症部位の外分泌腺および好中球によって合成されます。 ヒトでは、沈殿、微生物の増殖、および活性酸素種の形成を避けるために、遊離鉄は 10-18 M を超えません。 組織および分泌物中の Lf と血液中のトランスフェリンは、鉄が結合しており、遊離イオンとしてほとんど利用できないことを保証します。

鉄結合能力に依存する機能と独立した機能のいくつかが Lf に起因するとされている場合でも、私たちの最近の臨床試験では、この天然化合物が妊娠中の女性の ID および IDA の治療における興味深いアプローチである可能性があることが示されています。 実際のところ、乳由来のウシラクトフェリン (bLf) は、組織から循環への鉄の生理的輸送を回復させ、ID と IDA を治します。 さらに、硫酸第一鉄とは異なり、bLfの経口投与は、合併症のない妊娠で血清IL-6濃度を低下させることにより、抗炎症効果を発揮します。

凝固亢進状態は、妊娠中に起こる生理的変化の 1 つです。 遺伝性血栓形成傾向 (HT) は、血塊を不適切に形成する遺伝的素因であり、再発性流産、子宮内胎児死亡および発育遅延、子癇前症および胎盤剥離を含む有害転帰を大幅に増加させます。 炎症が凝固を促進し、重度の子癇前症の妊婦に影響を与える HT の血漿中の IL-6 高レベルが発見されたことはよく知られています。 さらに、羊膜内 IL-6 および IL-8 レベルの上昇は、早産と相関しています。

したがって、合併症のない妊娠で血清IL-6レベルを上昇させる硫酸第一鉄の経口投与による鉄補給は、妊娠中の女性に影響を与えるHTに有害である可能性があり、組織の鉄過剰症、炎症、および細胞損傷の増強に寄与する可能性があります.

ID および IDA を予防および治療する bLf の能力と、血清 IL-6 濃度を低下させる能力は、HT に冒された妊婦の ID および IDA の治療にも有効である可能性があります。

この臨床試験では、ID および IDA を患っている遺伝性血栓形成傾向 (HT) の妊婦が、ウシ Lf (bLf) 100 mg/日 2 回または硫酸第一鉄 520 mg/日を経口投与されます。 赤血球数、ヘモグロビン値、総血清鉄値、血清フェリチン値、ヘマトクリット値、血清インターロイキン-6 (IL-6) 値、およびプロヘプシジン値を治療前に、出産まで 30 日ごとに測定します。