Lactoferrine bovine pour prévenir et guérir la carence en fer et l'anémie ferriprive dans les grossesses compliquées

Dans les pays industrialisés et en développement, la carence en fer (DI) et l'anémie ferriprive (IDA) sont très répandues chez les femmes enceintes. ID et IDA, chez les femmes enceintes en raison d'un besoin accru en fer, en raison de l'augmentation du volume sanguin et du développement de l'unité fœto-placentaire, représentent un risque élevé pour la santé maternelle et infantile : accouchement prématuré, retard de croissance fœtale, faible poids à la naissance, et une santé néonatale inférieure. Cependant, le degré d'identification fœtale n'est pas toujours aussi grave que celui de la mère, étant un transfert de fer de la mère au fœtus régulé par le placenta. En particulier, le syncytiotrophoblaste placentaire acquiert du fer ferrique lié à la transferrine maternelle au niveau de la membrane apicale via les récepteurs de la transferrine (TfR-1), qui augmentent sensiblement chez les femmes enceintes souffrant de DI et d'IDA. Récemment, il a été suggéré que la plupart des transferts de fer au fœtus, survenant après la 30e semaine de gestation, impliquent également l'expression placentaire de l'hepcidine et de la ferroportine, deux protéines connues pour moduler l'homéostasie systémique du fer chez l'adulte. En fait, l'homéostasie du fer est étroitement régulée par l'absorption, le stockage et le transport du fer. L'absorption de la quasi-totalité du fer alimentaire (1 à 2 mg par jour), assurant l'apport de fer dans la moelle osseuse, aux deuxième et troisième trimestres de la grossesse augmente jusqu'à environ 4 et 8 mg/jour, respectivement. L'absorption du fer a lieu dans le duodénum proximal et comprend les étapes suivantes : (i) réduction du fer de l'état ferrique (III) à l'état ferreux (II) par une ferriréductase (cytochrome B duodénal ; (ii) absorption apicale par les entérocytes suivi d'un trafic transcellulaire via le transporteur de métal divalent 1 ; (iii) le stockage dans la ferritine ; et (iv) l'efflux basolatéral par le transporteur de fer ferroportine. La ferroportine, le seul exportateur de fer cellulaire connu des tissus vers le sang, a été trouvée dans tous les types de cellules impliquées dans l'exportation du fer, y compris les entérocytes, les hépatocytes, les cellules placentaires et les macrophages qui nécessitent de la ferroportine pour recycler quotidiennement 20 mg de fer des érythrocytes lysés pour l'érythropoïèse. .

Un autre composant essentiel de l'homéostasie systémique du fer est l'hepcidine, une hormone peptidique circulante synthétisée par les hépatocytes dans des conditions de charge en fer et sécrétée dans le plasma et l'urine. L'hepcidine régule l'entrée du fer dans le plasma par la ferroportine. L'hepcidine, en se liant à la ferroportine, provoque la phosphorylation, l'internalisation et la dégradation de la ferroportine dans les lysosomes, entravant ainsi l'exportation du fer et améliorant le stockage cytosolique du fer dans la ferritine. Les troubles de l'homéostasie du fer semblent provenir d'un dérèglement de l'hepcidine et/ou de la ferroportine. De même que pour la régulation de l'homéostasie systémique du fer chez la mère, l'hepcidine fœtale contrôle le transfert du fer maternel à travers le placenta vers le fœtus et l'amélioration du transport placentaire-fœtal du fer est liée à une expression accrue de la ferroportine sur la membrane placentaire basale faisant face au fœtus, conformément à transport unidirectionnel du fer mère-fœtus. Même si l'interaction de l'hepcidine avec la ferroportine peut expliquer la régulation de l'homéostasie du fer au niveau systémique, l'influence du métabolisme du fer sur le stade critique du développement fœtal est encore inconnue.

La régulation de l'expression de l'hepcidine semble se produire au niveau transcriptionnel et sa production est augmentée par la charge en fer et l'inflammation et diminuée par l'anémie et l'hypoxie.

Même si les mécanismes moléculaires de la régulation de l'hepcidine par le fer, l'oxygène et l'anémie sont encore mal connus, on sait que l'interleukine 6 (IL-6) induit la transcription du gène de l'hepcidine dans les hépatocytes. Dans les troubles inflammatoires et infectieux, l'excès d'hepcidine induit par les cytokines, par la liaison de la ferroportine, contribue au développement d'une anémie inflammatoire, caractérisée par ID et IDA malgré des réserves de fer adéquates. Lorsque l'exportation du fer est entravée, le fer est stocké dans les cellules hôtes. Cependant, l'inflammation peut contribuer à l'ID et à l'IDA par des mécanismes indépendants de l'hepcidine comme la régulation à la baisse de la ferroportine. Indépendamment de la synthèse de l'hepcidine, des niveaux élevés d'IL-6 sérique semblent réguler à la baisse l'expression de l'ARNm de la ferroportine, séquestrant ainsi le fer à l'intérieur des cellules et bloquant le flux de fer dans le plasma. L'incapacité d'exporter le fer entraîne une hypoferrémie, une diminution du pool de transferrine-Fe(III) sérique et une érythropoïèse limitée en fer.

La découverte récente du complexe hepcidine-ferroportine a grandement contribué à clarifier le mécanisme énigmatique de l'homéostasie systémique du fer. Néanmoins, les troubles de l'homéostasie du fer, tels que ID et IDA, sont toujours traités par l'administration orale d'une grande quantité de fer sous forme de sulfate fer¬reux en raison de sa faible biodisponibilité. L'administration orale de sulfate ferreux échoue souvent à exercer des effets significatifs sur l'ID et l'IDA, et provoque fréquemment de nombreux effets indésirables, notamment des malaises gastro-intestinaux, des nausées, des vomissements, de la diarrhée et de la constipation.

Récemment, une diminution significative des concentrations sériques totales de fer et de ferritine sérique associée à une augmentation de la concentration sérique d'IL-6 a été observée chez les femmes enceintes et chez les patients hémodialysés, traités par voie orale avec du sulfate ferreux. Par conséquent, on peut supposer que le fer supplémenté n'a pas été exporté des cellules vers la circulation, mais qu'il s'est accumulé à l'intérieur des cellules, augmentant ainsi l'état inflammatoire, de la même manière que celui rapporté chez les animaux traités avec du sulfate ferreux.

Le poids des preuves, qui laisse planer un doute sur l'efficacité et l'innocuité de l'administration orale de sulfate ferreux, a stimulé la recherche d'approches plus efficaces pour prévenir la DI et la toxicité associées à la surcharge en fer. Le traitement de l'ID et de l'IDA pendant la grossesse doit être entièrement reconsidéré en tenant compte non seulement de l'augmentation du volume sanguin et du développement de l'unité fœto-placentaire, mais également d'autres facteurs, comme l'IL-6, qui, induisant une régulation à la hausse de l'hepcidine et à la baisse de la ferroportine. régulation, peut jouer un rôle central dans les troubles de l'homéostasie du fer.

A cet effet, la lactoferrine (Lf), une glycoprotéine cationique fixant le fer, capable de chélater à haute affinité (KD w10/20 M) deux ions ferriques par molécule (30), apparaît comme un important régulateur de l'homéostasie systémique du fer, capable pour guérir ID et IDA. La Lf est synthétisée par les glandes exocrines et les neutrophiles dans les sites d'infection et d'inflammation. Chez l'homme, le fer libre ne dépasse pas 10-18 M pour éviter les précipitations, la croissance microbienne et la formation d'espèces réactives de l'oxygène. La Lf dans les tissus et les sécrétions et la transferrine dans le sang assurent que le fer était lié et à peine disponible sous forme d'ions libres.

Même si plusieurs fonctions, dépendantes et indépendantes de sa capacité de liaison au fer, ont été attribuées à la Lf, nos récents essais cliniques ont démontré que ce composé naturel pouvait représenter une approche intéressante dans la thérapie de la DI et de l'IDA chez la femme enceinte. En effet, une lactoferrine bovine dérivée du lait (bLf) rétablit le transport physiologique du fer des tissus vers la circulation, guérissant ainsi ID et IDA. De plus, contrairement au sulfate ferreux, l'administration orale de bLf exerce un effet anti-inflammatoire en diminuant la concentration sérique d'IL-6 dans les grossesses non compliquées.

L'état d'hypercoagulabilité représente l'un des changements physiologiques survenant au cours de la grossesse. La thrombophilie héréditaire (HT), une prédisposition génétique à la formation inappropriée de caillots, augmente considérablement les effets indésirables, notamment les fausses couches à répétition, la mort fœtale intra-utérine et le retard de croissance, la prééclampsie et le décollement placentaire. Il est bien connu que l'inflammation favorise la coagulation et des niveaux élevés d'IL-6 dans le plasma de HT affectant les femmes enceintes atteintes de prééclampsie sévère ont été trouvés. De plus, des niveaux élevés d'IL-6 et d'IL-8 intra-amniotique ont été corrélés à la naissance prématurée.

Par conséquent, la supplémentation en fer via l'administration orale de sulfate ferreux augmentant les taux sériques d'IL-6 dans les grossesses sans complications, pourrait être délétère dans l'HT affectant les femmes enceintes et pourrait contribuer à augmenter la surcharge en fer dans les tissus, l'inflammation et les dommages cellulaires.

La capacité de la bLf à prévenir et à guérir la DI et l'IDA ainsi que sa capacité à diminuer la concentration sérique d'IL-6 pourraient être efficaces même dans le traitement de la DI et de l'IDA chez les femmes enceintes atteintes d'HT.

Dans cet essai clinique, des femmes enceintes atteintes de thrombophilie héréditaire (HT), souffrant de DI et d'IDA, reçoivent une administration orale de Lf bovine (bLf) 100 mg/2 fois/jour ou de sulfate ferreux 520 mg/jour. Le nombre de globules rouges, les valeurs d'hémoglobine, de fer sérique total, de ferritine sérique, d'hématocrite, d'interleukine 6 (IL-6) sérique et de prohepcidine sont dosés avant le traitement, tous les 30 jours jusqu'à l'accouchement.