Naudan laktoferriini ehkäisemään ja parantamaan raudanpuutetta ja raudanpuuteanemiaa komplisoituneissa raskauksissa

Teollistuneissa ja kehitysmaissa raudanpuute (ID) ja raudanpuuteanemia (IDA) ovat erittäin yleisiä raskaana olevilla naisilla. ID ja IDA raskaana olevilla naisilla, jotka johtuvat lisääntyneestä raudantarpeesta, lisääntyneestä veren tilavuudesta ja sikiön istukkayksikön kehittymisestä, ovat suuri riski äidin ja lapsen terveydelle: ennenaikainen synnytys, sikiön kasvun hidastuminen, alhainen syntymäpaino, ja vastasyntyneiden huonompi terveys. Sikiön ID:n aste ei kuitenkaan aina ole yhtä vakava kuin äidillä, koska raudan siirtyminen äidiltä sikiöön on istukan säätelemä. Erityisesti istukan synsytiotrofoblasti hankkii apikaalisesta kalvosta ferrirautaa, joka on sitoutunut äidin transferriiniin transferriinireseptorien (TfR-1) kautta, mikä lisääntyy huomattavasti ID:stä ja IDA:sta kärsivillä raskaana olevilla naisilla. Äskettäin on ehdotettu, että suurin osa raudan siirtymisestä sikiöön, joka tapahtuu 30. raskausviikon jälkeen, sisältää myös hepsidiinin ja ferroportiinin, kahden proteiinin, joiden tiedetään moduloivan systeemistä raudan homeostaasia aikuisilla, ilmentymistä istukassa. Itse asiassa raudan homeostaasia säädellään tiukasti raudan imeytymisen, varastoinnin ja kuljetuksen kautta. Lähes kaiken ravinnosta saatavan raudan imeytyminen (1-2 mg päivässä), mikä varmistaa raudan saannin luuytimessä, kasvaa raskauden toisella ja kolmannella kolmanneksella noin 4 ja 8 mg:aan vuorokaudessa, vastaavasti. Raudan imeytyminen tapahtuu proksimaalisessa pohjukaissuolessa ja sisältää seuraavat vaiheet: (i) raudan pelkistäminen rautatilasta (III) ferro-tilaan (II) ferrireduktaasin toimesta (pohjukaissuolen sytokromi B; (ii) enterosyyttien apikaalinen otto jota seuraa transsellulaarinen liikennöinti kaksiarvoisen metallinkuljettajan 1 kautta, (iii) varastointi ferritiiniin ja (iv) raudankuljettajan ferroportiinin basolateraalinen ulosvirtaus. Ferroportiinia, ainoaa tunnettua solujen raudan viejää kudoksista vereen, on löydetty kaikista raudan viennissä mukana olevista solutyypeistä, mukaan lukien enterosyytit, hepatosyytit, istukan solut ja makrofagit, jotka vaativat ferroportiinia kierrättääkseen päivittäin 20 mg rautaa lysoiduista punasoluista erytropoieesia varten. .

Toinen systeemisen raudan homeostaasin keskeinen komponentti on hepsidiini, verenkierrossa oleva peptidihormoni, jota maksasolut syntetisoivat raudan kuormitusolosuhteissa ja erittyvät plasmaan ja virtsaan. Hepsidiini säätelee raudan pääsyä plasmaan ferroportiinin kautta. Hepcidiini sitoutuessaan ferroportiiniin aiheuttaa ferroportiinin fosforylaatiota, sisäistämistä ja hajoamista lysosomeissa, mikä estää raudan vientiä ja tehostaa sytosolisen raudan varastointia ferritiinissä. Raudan homeostaasihäiriöt näyttävät johtuvan hepsidiinin ja/tai ferroportiinin säätelyhäiriöistä. Samoin kuin äidin systeemisen raudan homeostaasin säätely, sikiön hepsidiini säätelee äidin raudan siirtymistä istukan läpi sikiöön, ja lisääntynyt raudankuljetus istukan ja sikiön välillä liittyy lisääntyneeseen ferroportiinin ilmentymiseen istukan tyvisikiön puoleisella kalvolla, mikä on johdonmukaista yksisuuntainen äiti-sikiö raudan kuljetus. Vaikka hepsidiinin vuorovaikutus ferroportiinin kanssa voi selittää raudan homeostaasin säätelyn systeemisellä tasolla, raudan aineenvaihdunnan vaikutusta sikiön kehityksen kriittiseen vaiheeseen ei vielä tunneta.

Hepsidiinin ilmentymisen säätely näyttää tapahtuvan transkription tasolla ja sen tuotanto lisääntyy raudan kuormituksen ja tulehdusten vuoksi ja vähentää anemiaa ja hypoksiaa.

Vaikka hepsidiinin raudan, hapen ja anemian säätelyn molekyylimekanismit ovat edelleen epäselviä, tiedetään, että interleukiini 6 (IL-6) indusoi hepsidiinigeenin transkriptiota hepatosyyteissä. Tulehdus- ja infektiosairauksissa sytokiinien aiheuttama hepsidiiniylimäärä ferroportiinin sitoutumisen kautta edistää tulehdusanemian kehittymistä, jolle on tunnusomaista ID ja IDA riittävistä rautavarastoista huolimatta. Kun raudan vienti estyy, rauta varastoituu isäntäsoluihin. Tulehdus voi kuitenkin edistää ID:tä ja IDA:ta hepsidiinistä riippumattomien mekanismien avulla ferroportiinin alasäätelynä. Riippumatta hepsidiinin synteesistä seerumin IL-6:n korkeat tasot näyttävät säätelevän ferroportiinin mRNA:n ilmentymistä alaspäin, eristäen siten rautaa solujen sisällä ja estäen raudan virtauksen plasmaan. Kyvyttömyys viedä rautaa johtaa hypoferremiaan, seerumin transferriini-Fe(III)-varan vähenemiseen ja rautarajoitteiseen erytropoieesiin.

Äskettäinen hepcidiini-ferroportiinikompleksin löytö on auttanut suuresti selventämään systeemisen raudan homeostaasin arvoituksellinen mekanismi. Siitä huolimatta raudan homeostaasihäiriöitä, kuten ID ja IDA, hoidetaan edelleen antamalla suun kautta suuri määrä rautaa rautasulfaattina sen huonon biologisen hyötyosuuden vuoksi. Rautasulfaatin oraalinen antaminen ei useinkaan vaikuta merkittävästi ID:hen ja IDA:han ja aiheuttaa usein monia haittavaikutuksia, mukaan lukien ruoansulatuskanavan epämukavuus, pahoinvointi, oksentelu, ripuli ja ummetus.

Äskettäin seerumin kokonaisraudan ja seerumin ferritiinipitoisuuksien merkittävää laskua, joka liittyy seerumin IL-6-pitoisuuden nousuun, on havaittu raskaana olevilla naisilla ja hemodialyysipotilailla, joita on hoidettu oraalisesti ferrosulfaatilla. Siksi voidaan olettaa, että lisättyä rautaa ei viety soluista verenkiertoon, vaan se kertyi solujen sisään, mikä lisäsi tulehduksellista tilaa, samoin kuin ferrosulfaatilla hoidetuilla eläimillä.

Todisteiden paino, joka antaa epäillä ferrosulfaatin oraalisen annon tehokkuutta ja turvallisuutta, on kannustanut tutkimaan tehokkaampia lähestymistapoja raudan liikakuormitukseen liittyvän ID:n ja toksisuuden ehkäisemiseksi. ID:n ja IDA:n hoitoa raskauden aikana tulee harkita kokonaan uudelleen ottaen huomioon paitsi lisääntynyt veritilavuus ja sikiön istukkayksikön kehitys, myös muut tekijät, kuten IL-6, joka indusoi hepsidiinin noususäätelyä ja ferroportiinin alaspäin. säätelyllä, voi olla keskeinen rooli raudan homeostaasin häiriöissä.

Tätä tarkoitusta varten laktoferriini (Lf), kationinen rautaa sitova glykoproteiini, joka pystyy kelatoimaan suurella affiniteetilla (KD w10/20 M) kaksi rauta-ionia molekyyliä kohden (30), on nousemassa tärkeäksi systeemisen raudan homeostaasin säätelijäksi. ID:n ja IDA:n parantamiseksi. Eksokriiniset rauhaset ja neutrofiilit syntetisoivat Lf:ää infektio- ja tulehduskohdissa. Ihmisillä vapaan raudan määrä ei ylitä 10-18 M saostumisen, mikrobien kasvun ja reaktiivisten happilajien muodostumisen välttämiseksi. Lf kudoksissa ja eritteissä ja transferriini veressä varmistavat, että rauta oli sitoutunut ja tuskin saatavilla vapaana ionina.

Vaikka Lf:n on katsottu olevan useita sen raudan sitomiskyvystä riippuvia ja riippumattomia toimintoja, viimeaikaiset kliiniset tutkimuksemme ovat osoittaneet, että tämä luonnollinen yhdiste voi edustaa mielenkiintoista lähestymistapaa raskaana olevien naisten ID- ja IDA-hoidossa. Itse asiassa maitojohdannainen naudan laktoferriini (bLf) palauttaa raudan fysiologisen kuljetuksen kudoksista verenkiertoon ja parantaa siten ID:tä ja IDA:ta. Lisäksi, toisin kuin rautasulfaatti, oraalinen bLf-annostelu vaikuttaa anti-inflammatoriseen vaikutukseen alentamalla seerumin IL-6-pitoisuutta komplisoitumattomissa raskauksissa.

Hyperkoaguloituva tila edustaa yhtä raskauden aikana tapahtuvista fysiologisista muutoksista. Perinnöllinen trombofilia (HT), geneettinen alttius epäasianmukaisten hyytymien muodostumiselle, lisää merkittävästi haittavaikutuksia, kuten toistuvia keskenmenoja, kohdunsisäistä sikiön kuolemaa ja kasvun hidastumista, preeklampsiaa ja istukan irtoamista. On hyvin tunnettua, että tulehdus edistää koagulaatiota ja IL-6:n plasmassa on havaittu korkeita HT:n tasoja raskaana oleville naisille, joilla on vaikea preeklampsia. Lisäksi kohonneet intraamnionin IL-6- ja IL-8-tasot on korreloitu ennenaikaiseen synnytykseen.

Siksi raudan täydennys antamalla oraalista rautasulfaattia, joka lisää seerumin IL-6-tasoja komplisoitumattomissa raskauksissa, voi olla haitallista raskaana oleville naisille vaikuttavalle HT:lle ja saattaa osaltaan lisätä kudosten raudan ylikuormitusta, tulehdusta ja soluvaurioita.

BLf:n kyky ehkäistä ja parantaa ID:tä ja IDA:ta yhdessä kykynsä alentaa seerumin IL-6-pitoisuutta voisi olla tehokas jopa ID:n ja IDA:n hoidossa raskaana olevilla HT:sta kärsivillä naisilla.

Tässä kliinisessä tutkimuksessa raskaana oleville naisille, joilla on perinnöllinen trombofilia (HT) ja jotka kärsivät ID:stä ja IDA:sta, annetaan suun kautta naudan Lf:tä (bLf) 100 mg/kahdesti päivässä tai rautasulfaattia 520 mg/vrk. Punasolujen määrä, hemoglobiinin, seerumin kokonaisraudan, seerumin ferritiinin, hematokriitin, seerumin interleukiini-6 (IL-6) ja prohepsidiinin arvot määritetään ennen hoitoa, 30 päivän välein synnytykseen asti.