복잡한 임신의 철분 결핍 및 철분 결핍 빈혈을 예방 및 치료하기 위한 소 락토페린

선진국과 개발도상국에서는 철결핍(ID)과 철결핍성 빈혈(IDA)이 임산부에게 많이 발생합니다. 임산부의 ID 및 IDA는 증가된 혈액량 및 태아-태반 단위의 발달로 인해 증가된 철 요구량의 결과로 조산, 태아 성장 지연, 저체중아, 열등한 신생아 건강. 그러나 태아 ID의 정도는 태반에 의해 조절되는 산모에서 태아로의 철 이동이므로 항상 산모만큼 심한 것은 아닙니다. 특히, 태반 합포체 영양막은 트랜스페린 수용체(TfR-1)를 통해 정단막에서 모체 트랜스페린과 결합된 제2철을 획득하며, 이는 ID 및 IDA를 앓고 있는 임산부에서 현저하게 증가합니다. 최근에, 임신 30주 이후에 발생하는 대부분의 태아로의 철 전달은 성인의 전신 철 항상성을 조절하는 것으로 알려진 두 단백질인 헵시딘과 페로포르틴의 태반 발현과 관련이 있다고 제안되었습니다. 사실, 철의 항상성은 철의 흡수, 저장 및 수송을 통해 엄격하게 조절됩니다. 거의 모든 식이 철분(매일 1-2mg)의 흡수는 임신 2기 및 3기에 골수에서 철분 공급을 보장하며 각각 하루에 약 4mg 및 8mg까지 증가합니다. 철분 흡수는 근위 십이지장에서 일어나며 다음 단계를 포함합니다: (i) 페리리덕타제(십이지장 시토크롬 B)에 의해 제2철 상태(III)에서 제2철 상태(II)로 철의 환원; (ii) 장세포에 의한 정단 흡수 이어서 2가 금속 수송체 1을 통한 세포간 이동, (iii) 페리틴으로의 저장, 및 (iv) 철 수송체 페로포르틴에 의한 기저측 유출. Ferroportin은 조직에서 혈액으로 유일하게 알려진 세포 철분 수출업자로 장세포, 간세포, 태반 세포 및 대식세포를 포함하여 철 수출과 관련된 모든 세포 유형에서 발견되었습니다. .

전신 철 항상성의 또 다른 중추적 구성 요소는 철 부하 조건에서 간세포에 의해 합성되고 혈장과 소변에서 분비되는 순환 펩티드 호르몬인 헵시딘입니다. Hepcidin은 ferroportin을 통해 철이 혈장으로 들어가는 것을 조절합니다. Hepcidin은 ferroportin에 결합하여 ferroportin 인산화, 내재화 및 리소좀 분해를 일으켜 철분 수출을 방해하고 ferritin의 세포질 철 저장을 향상시킵니다. 철 항상성 장애는 헵시딘 및/또는 페로포르틴 조절 장애로 인해 발생하는 것으로 보입니다. 모체 전신 철 항상성의 조절과 유사하게, 태아 헵시딘은 태반을 가로질러 태아로 모체 철의 전달을 제어하고 강화된 태반-태아 철 수송은 태반 기저 태아 대향 막에서 페로포르틴의 발현 증가와 관련이 있습니다. 단방향 산모-태아 철 수송. 헵시딘과 페로포틴의 상호작용이 전신 수준에서 철 항상성의 조절을 설명할 수 있다 하더라도 철 대사가 태아 발달의 중요한 단계에 미치는 영향은 아직 알려지지 않았습니다.

헵시딘 발현의 조절은 전사 수준에서 발생하는 것으로 보이며 철 부하 및 염증에 의해 생성이 증가하고 빈혈 및 저산소증에 의해 감소합니다.

철, 산소 및 빈혈에 의한 헵시딘 조절의 분자적 기전은 아직 명확하지 않지만 인터루킨 6(IL-6)이 간세포에서 헵시딘 유전자의 전사를 유도하는 것으로 알려져 있다. 염증 및 감염 장애에서 사이토카인 유도된 헵시딘 과잉은 페로포틴 결합을 통해 적절한 철 저장량에도 불구하고 ID 및 IDA를 특징으로 하는 염증 빈혈의 발달에 기여합니다. 철분 수출이 방해를 받으면 철분은 숙주 세포에 저장됩니다. 그러나 염증은 ferroportin의 하향 조절과 같은 hepcidin 독립적인 메커니즘에 의해 ID 및 IDA에 기여할 수 있습니다. 헵시딘 합성에 독립적으로 높은 수준의 혈청 IL-6은 ferroportin mRNA 발현을 하향 조절하여 세포 내 철분을 격리하고 혈장으로의 철 흐름을 차단하는 것으로 보입니다. 철을 내보낼 수 없으면 저철혈증, 혈청 트랜스페린-Fe(III) 풀 감소 및 철 제한 적혈구 생성이 발생합니다.

헵시딘-페로포르틴 복합체의 최근 발견은 전신 철 항상성의 수수께끼 같은 메커니즘을 밝히는 데 크게 기여했습니다. 그럼에도 불구하고 ID 및 IDA와 같은 철 항상성 장애는 생체 이용률이 낮기 때문에 황산제일철과 같은 다량의 철을 경구 투여하여 여전히 치료하고 있습니다. 황산제일철 경구 투여는 종종 ID 및 IDA에 유의미한 효과를 발휘하지 못하며 종종 위장 불편, 메스꺼움, 구토, 설사 및 변비를 비롯한 많은 부작용을 유발합니다.

최근에 혈청 IL-6 농도의 증가와 관련된 총 혈청 철 및 혈청 페리틴 농도의 유의한 감소가 황산제일철로 경구 투여된 임신부 및 혈액 투석 환자에서 관찰되었습니다. 따라서 보충된 철이 세포에서 순환계로 유출되지 않고 세포 내부에 축적되어 황산제일철을 처리한 동물에서 보고된 것과 유사하게 염증 상태가 증가한 것으로 추측할 수 있다.

황산제일철 경구 투여의 효능과 안전성을 의심하게 만드는 증거의 무게는 철분 과부하와 관련된 ID 및 독성을 예방하기 위한 보다 효과적인 접근법의 연구를 자극했습니다. 임신 중 ID 및 IDA의 치료는 증가된 혈액량 및 태아-태반 단위의 발달뿐만 아니라 IL-6와 같은 다른 요인을 고려하여 완전히 재고되어야 합니다. 규칙, 철 항상성 장애에 중추적인 역할을 할 수 있습니다.

이를 위해 분자당 2개의 제2철 이온(30)을 높은 친화력(KD w10/20 M)으로 킬레이트화할 수 있는 양이온성 철 결합 당단백질인 락토페린(Lf)이 전신 철 항상성의 중요한 조절자로 부상하고 있습니다. ID와 IDA를 치료합니다. Lf는 감염 및 염증 부위의 외분비샘과 호중구에 의해 합성됩니다. 인간의 경우 유리 철은 침전, 미생물 성장 및 활성 산소 종의 형성을 피하기 위해 10-18M을 초과하지 않습니다. 조직과 분비물에 있는 Lf와 혈액에 있는 트랜스페린은 철이 결합되어 자유 이온으로 거의 이용 가능하지 않음을 보장합니다.

철 결합 능력에 의존하고 독립적인 여러 기능이 Lf에 기인하더라도 최근 임상 시험에서 이 천연 화합물이 임산부의 ID 및 IDA 치료에서 흥미로운 접근 방식을 나타낼 수 있음이 입증되었습니다. 사실, 우유 파생물인 소 락토페린(bLf)은 조직에서 순환계로의 철의 생리학적 수송을 회복시켜 ID와 IDA를 치료합니다. 더욱이, 황산제일철과 달리 bLf 경구 투여는 합병증이 없는 임신에서 혈청 IL-6 농도를 감소시켜 항염증 효과를 발휘합니다.

과응고 상태는 임신 중에 발생하는 생리적 변화 중 하나를 나타냅니다. 혈전을 부적절하게 형성하는 유전적 소인인 유전성 혈전성향증(HT)은 반복적인 유산, 자궁 내 태아 사망 및 성장 지연, 자간전증 및 태반 조기 박리를 포함한 불리한 결과를 상당히 증가시킵니다. 염증이 응고를 촉진하고 심각한 자간전증이 있는 임산부에게 영향을 미치는 HT 혈장의 IL-6 높은 수준이 발견되었다는 것은 잘 알려져 있습니다. 또한 양막 내 IL-6 및 IL-8 수치 상승은 조산과 관련이 있습니다.

따라서 합병증이 없는 임신에서 혈청 IL-6 수치를 증가시키는 황산 제1철의 경구 투여를 통한 철분 보충은 임산부에게 영향을 미치는 HT에 해로울 수 있으며 조직, 염증 및 세포 손상의 철 과부하를 강화하는 데 기여할 수 있습니다.

혈청 IL-6 농도를 감소시키는 능력과 함께 ID 및 IDA를 예방 및 치료하는 bLf 기능은 HT에 영향을 받는 임산부의 ID 및 IDA 치료에도 효과적일 수 있습니다.

이 임상 시험에서 ID 및 IDA를 앓고 있는 유전성 혈전성향증(HT)에 영향을 받은 임산부는 소 Lf(bLf) 100mg/일 2회 또는 황산제일철 520mg/일을 경구 투여받습니다. 적혈구 수, 헤모글로빈 값, 총 혈청 철, 혈청 페리틴, 헤마토크릿, 혈청 인터루킨-6(IL-6) 및 프로헵시딘을 치료 전, 분만까지 30일마다 분석합니다.