Lattoferrina bovina per prevenire e curare la carenza di ferro e l'anemia da carenza di ferro nelle gravidanze complicate

Nei paesi industrializzati e in via di sviluppo, la carenza di ferro (ID) e l'anemia sideropenica (IDA) sono molto diffuse nelle donne in gravidanza. ID e IDA, nelle donne in gravidanza come conseguenza di un aumentato fabbisogno di ferro, dovuto all'aumento del volume sanguigno e allo sviluppo dell'unità feto-placentare, rappresentano un rischio elevato per la salute materna e infantile: parto prematuro, ritardo della crescita fetale, basso peso alla nascita, e salute neonatale inferiore. Tuttavia, il grado di ID fetale non è sempre così grave come quello della madre, essendo il trasferimento di ferro dalla madre al feto regolato dalla placenta. In particolare, il sinciziotrofoblasto placentare acquisisce il ferro ferrico legato alla transferrina materna a livello della membrana apicale attraverso i recettori della transferrina (TfR-1), che aumentano notevolmente nelle donne gravide affette da ID e IDA. Recentemente, è stato suggerito che la maggior parte del trasferimento di ferro al feto, che si verifica dopo la 30a settimana di gestazione, coinvolga anche l'espressione placentare di epcidina e ferroportina, due proteine ​​note per modulare l'omeostasi sistemica del ferro negli adulti. Infatti, l'omeostasi del ferro è strettamente regolata attraverso l'assorbimento, lo stoccaggio e il trasporto del ferro. L'assorbimento di quasi tutto il ferro alimentare (1-2 mg al giorno), che assicura l'approvvigionamento di ferro nel midollo osseo, al secondo e terzo trimestre di gravidanza aumenta fino a circa 4 e 8 mg/giorno, rispettivamente. L'assorbimento del ferro avviene nel duodeno prossimale e comprende le seguenti fasi: (i) riduzione del ferro dallo stato ferrico (III) allo stato ferroso (II) da parte di una ferrireduttasi (citocromo duodenale B; (ii) assorbimento apicale da parte degli enterociti seguito dal traffico transcellulare tramite il trasportatore di metallo bivalente 1; (iii) immagazzinamento nella ferritina; e (iv) efflusso basolaterale da parte del trasportatore di ferro ferroportina. La ferroportina, l'unico esportatore di ferro cellulare noto dai tessuti al sangue, è stata trovata in tutti i tipi di cellule coinvolte nell'esportazione del ferro, compresi gli enterociti, gli epatociti, le cellule placentari e i macrofagi che richiedono la ferroportina per riciclare giornalmente 20 mg di ferro dagli eritrociti lisati per l'eritropoiesi .

Un altro componente fondamentale dell'omeostasi sistemica del ferro è l'epcidina, un ormone peptidico circolante sintetizzato dagli epatociti in condizioni di carico di ferro e secreto nel plasma e nelle urine. L'epcidina regola l'ingresso del ferro nel plasma attraverso la ferroportina. L'epcidina, legandosi alla ferroportina, provoca la fosforilazione, l'internalizzazione e la degradazione della ferroportina nei lisosomi, ostacolando così l'esportazione del ferro e migliorando l'immagazzinamento citosolico del ferro nella ferritina. I disturbi dell'omeostasi del ferro sembrano derivare dalla disregolazione dell'epcidina e/o della ferroportina. Analogamente alla regolazione dell'omeostasi sistemica materna del ferro, l'epcidina fetale controlla il trasferimento del ferro materno attraverso la placenta al feto e l'aumentato trasporto del ferro placentare-fetale è correlato a un'aumentata espressione di ferroportina sulla membrana placentare rivolta verso il feto basale, coerente con trasporto unidirezionale del ferro madre-feto. Anche se l'interazione dell'epcidina con la ferroportina può spiegare la regolazione dell'omeostasi del ferro a livello sistemico, l'influenza del metabolismo del ferro sulla fase critica dello sviluppo fetale è ancora sconosciuta.

La regolazione dell'espressione di epcidina sembra avvenire a livello trascrizionale e la sua produzione è aumentata dal carico di ferro e dall'infiammazione e diminuita dall'anemia e dall'ipossia.

Anche se i meccanismi molecolari della regolazione dell'epcidina da parte del ferro, dell'ossigeno e dell'anemia non sono ancora chiari, è noto che l'interleuchina 6 (IL-6) induce la trascrizione del gene dell'epcidina negli epatociti. Nei disturbi infiammatori e infettivi, l'eccesso di epcidina indotto dalle citochine, attraverso il legame con la ferroportina, contribuisce allo sviluppo dell'anemia infiammatoria, caratterizzata da ID e IDA nonostante adeguate riserve di ferro. Quando l'esportazione di ferro è ostacolata, il ferro viene immagazzinato nelle cellule ospiti. Tuttavia, l'infiammazione può contribuire a ID e IDA mediante meccanismi indipendenti dall'epcidina come la sottoregolazione della ferroportina. Indipendentemente dalla sintesi di epcidina, alti livelli sierici di IL-6 sembrano sottoregolare l'espressione dell'mRNA della ferroportina, sequestrando così il ferro all'interno delle cellule e bloccando il flusso di ferro nel plasma. L'incapacità di esportare il ferro porta a ipoferremia, diminuzione del pool di transferrina sierica-Fe(III) ed eritropoiesi limitata dal ferro.

La recente scoperta del complesso epcidina-ferroportina ha contribuito notevolmente a chiarire l'enigmatico meccanismo dell'omeostasi sistemica del ferro. Nonostante ciò, i disturbi dell'omeostasi del ferro, come ID e IDA, sono ancora trattati con la somministrazione orale di grandi quantità di ferro come solfato ferroso a causa della sua scarsa biodisponibilità. La somministrazione orale di solfato ferroso spesso non riesce a esercitare effetti significativi su ID e IDA e spesso causa molti effetti avversi, tra cui disturbi gastrointestinali, nausea, vomito, diarrea e costipazione.

Recentemente, è stata osservata una significativa diminuzione della sideremia totale e della ferritina sierica correlata ad un aumento della concentrazione sierica di IL-6 nelle donne in gravidanza e nei pazienti in emodialisi, trattati per via orale con solfato ferroso. Pertanto, si può ipotizzare che il ferro integrato non sia stato esportato dalle cellule alla circolazione, ma si sia accumulato all'interno delle cellule, aumentando così lo stato infiammatorio, analogamente a quanto riportato negli animali trattati con solfato ferroso.

Il peso delle evidenze, che lasciano dubitare dell'efficacia e della sicurezza della somministrazione orale di solfato ferroso, ha stimolato la ricerca di approcci più efficaci per prevenire la DI e la tossicità associate al sovraccarico di ferro. Il trattamento di ID e IDA durante la gravidanza dovrebbe essere completamente riconsiderato tenendo conto non solo dell'aumento del volume sanguigno e dello sviluppo dell'unità fetale-placentare, ma anche di altri fattori, come IL-6, che, inducendo l'up-regulation dell'epcidina e la down-ferroportina regolazione, può svolgere un ruolo fondamentale nei disturbi dell'omeostasi del ferro.

A tale scopo, la lattoferrina (Lf), una glicoproteina cationica legante il ferro, in grado di chelare ad alta affinità (KD w10/20 M) due ioni ferrici per molecola (30), sta emergendo come importante regolatore dell'omeostasi sistemica del ferro, in grado di per curare ID e IDA. Lf è sintetizzato dalle ghiandole esocrine e dai neutrofili nei siti di infezione e infiammazione. Nell'uomo, il ferro libero non supera i 10-18 M per evitare la precipitazione, la crescita microbica e la formazione di specie reattive dell'ossigeno. Lf nei tessuti e nelle secrezioni e la transferrina nel sangue assicurano che il ferro fosse legato e scarsamente disponibile come ione libero.

Anche se a Lf sono state attribuite diverse funzioni, dipendenti e indipendenti dalla sua capacità di legare il ferro, nostri recenti studi clinici hanno dimostrato che questo composto naturale può rappresentare un approccio interessante nella terapia della ID e IDA nelle donne in gravidanza. Infatti, un derivato del latte, la lattoferrina bovina (bLf), ripristina il trasporto fisiologico del ferro dai tessuti alla circolazione, curando ID e IDA. Inoltre, a differenza del solfato ferroso, la somministrazione orale di bLf esercita un effetto antinfiammatorio diminuendo la concentrazione sierica di IL-6 nelle gravidanze non complicate.

Lo stato di ipercoagulabilità rappresenta uno dei cambiamenti fisiologici che si verificano durante la gravidanza. La trombofilia ereditaria (HT), una predisposizione genetica a formare in modo inappropriato coaguli, aumenta significativamente gli esiti avversi tra cui aborti spontanei ricorrenti, morte fetale intrauterina e ritardo della crescita, preeclampsia e distacco della placenta. È ben noto che l'infiammazione promuove la coagulazione e sono stati riscontrati livelli elevati di IL-6 nel plasma di HT che colpiscono donne in gravidanza con grave preeclampsia. Inoltre, elevati livelli intra-amniotici di IL-6 e IL-8 sono stati correlati alla nascita pretermine.

Pertanto, l'integrazione di ferro tramite somministrazione orale di solfato ferroso che aumenta i livelli sierici di IL-6 nelle gravidanze non complicate, potrebbe essere deleteria nell'HT che colpisce le donne in gravidanza e potrebbe contribuire ad aumentare il sovraccarico di ferro nei tessuti, l'infiammazione e i danni cellulari.

La capacità di bLf di prevenire e curare ID e IDA insieme alla sua capacità di diminuire la concentrazione sierica di IL-6 potrebbe essere efficace anche nel trattamento di ID e IDA in donne in gravidanza affette da HT.

In questo studio clinico, donne in gravidanza affette da trombofilia ereditaria (HT), sofferenti di ID e IDA, ricevono una somministrazione orale di Lf bovino (bLf) 100 mg/due volte al giorno o di solfato ferroso 520 mg/die. Il numero di globuli rossi, i valori di emoglobina, sideremia totale, ferritina sierica, ematocrito, interleuchina-6 sierica (IL-6) e proepcidina vengono dosati prima della terapia, ogni 30 giorni fino al parto.