Runderlactoferrine om ijzertekort en bloedarmoede door ijzertekort bij gecompliceerde zwangerschappen te voorkomen en te genezen

In geïndustrialiseerde landen en ontwikkelingslanden komen ijzertekort (ID) en bloedarmoede door ijzertekort (IDA) veel voor bij zwangere vrouwen. ID en IDA vormen bij zwangere vrouwen als gevolg van een verhoogde ijzerbehoefte, als gevolg van een groter bloedvolume en de ontwikkeling van de foetale placenta-eenheid, een hoog risico voor de gezondheid van moeder en kind: vroeggeboorte, foetale groeivertraging, laag geboortegewicht, en inferieure neonatale gezondheid. De mate van foetale ID is echter niet altijd zo ernstig als die bij de moeder, aangezien de ijzeroverdracht van de moeder naar de foetus wordt gereguleerd door de placenta. In het bijzonder verkrijgt de placenta syncytiotrofoblast ijzer (III) gebonden aan maternale transferrine op het apicale membraan via transferrinereceptoren (TfR-1), die merkbaar toenemen bij zwangere vrouwen die lijden aan ID en IDA. Onlangs is gesuggereerd dat de meeste ijzeroverdracht naar de foetus, die plaatsvindt na de 30e week van de zwangerschap, ook placenta-expressie van hepcidine en ferroportine omvat, twee eiwitten waarvan bekend is dat ze de systemische ijzerhomeostase bij volwassenen moduleren. In feite wordt ijzerhomeostase strak gereguleerd door ijzerabsorptie, opslag en transport. De opname van bijna al het ijzer uit de voeding (1-2 mg per dag), waardoor de ijzervoorziening in het beenmerg verzekerd is, neemt in het tweede en derde trimester van de zwangerschap toe tot respectievelijk ongeveer 4 en 8 mg/dag. De ijzerabsorptie vindt plaats in het proximale duodenum en omvat de volgende stappen: (i) reductie van ijzer van de ferri-toestand (III) naar de ferro-toestand (II) door een ferrireductase (duodenaal cytochroom B; (ii) apicale opname door enterocyten gevolgd door transcellulair transport via divalent metaaltransporter 1, (iii) opslag in ferritine en (iv) basolaterale efflux door de ijzertransporter ferroportine. Ferroportin, de enige bekende cellulaire ijzerexporteur van weefsels naar bloed, is aangetroffen in alle celtypen die betrokken zijn bij ijzerexport, inclusief de enterocyten, hepatocyten, placentacellen en macrofagen die ferroportine nodig hebben om dagelijks 20 mg ijzer uit gelyseerde erytrocyten te recyclen voor erytropoëse .

Een ander cruciaal onderdeel van de systemische ijzerhomeostase is hepcidine, een circulerend peptidehormoon dat wordt gesynthetiseerd door hepatocyten onder omstandigheden van ijzerbelading en wordt uitgescheiden in plasma en urine. Hepcidine reguleert de opname van ijzer in het plasma via ferroportine. Door binding aan ferroportine veroorzaakt hepcidine ferroportinefosforylering, internalisatie en afbraak in lysosomen, waardoor de ijzerexport wordt belemmerd en de cytosolische ijzeropslag in ferritine wordt verbeterd. Stoornissen in de ijzerhomeostase lijken voort te komen uit hepcidine- en/of ferroportine-ontregeling. Net als bij de regulering van maternale systemische ijzerhomeostase, reguleert foetale hepcidine de overdracht van maternale ijzer door de placenta naar de foetus en is het verbeterde placenta-foetale ijzertransport gerelateerd aan een verhoogde expressie van ferroportine op het placenta basale foetale membraan, consistent met unidirectioneel moeder-foetus ijzertransport. Zelfs als de interactie van hepcidine met ferroportine de regulering van de ijzerhomeostase op systemisch niveau kan verklaren, is de invloed van het ijzermetabolisme op het kritieke stadium van de foetale ontwikkeling nog onbekend.

Regulatie van hepcidine-expressie lijkt op transcriptieniveau plaats te vinden en de productie ervan wordt verhoogd door ijzerbelasting en ontsteking en verlaagd door bloedarmoede en hypoxie.

Zelfs als de moleculaire mechanismen van hepcidineregulatie door ijzer, zuurstof en bloedarmoede nog onduidelijk zijn, is het bekend dat interleukine 6 (IL-6) transcriptie van het hepcidinegen in hepatocyten induceert. Bij ontstekings- en infectieziekten draagt ​​een door cytokine geïnduceerde overmaat aan hepcidine, via ferroportinebinding, bij tot de ontwikkeling van anemie van ontsteking, gekenmerkt door ID en IDA ondanks voldoende ijzervoorraden. Wanneer ijzerexport wordt belemmerd, wordt ijzer opgeslagen in gastheercellen. Ontsteking kan echter bijdragen aan ID en IDA door hepcidine-onafhankelijke mechanismen zoals de neerwaartse regulatie van ferroportine. Onafhankelijk van de hepcidinesynthese lijken hoge niveaus van serum IL-6 de mRNA-expressie van ferroportine neerwaarts te reguleren, waardoor ijzer in cellen wordt gesekwestreerd en de ijzerstroom naar plasma wordt geblokkeerd. Het onvermogen om ijzer te exporteren leidt tot hypoferremie, verminderde pool van serum transferrine-Fe(III) en ijzer-beperkte erytropoëse.

De recente ontdekking van het hepcidine-ferroportine-complex heeft in grote mate bijgedragen aan het ophelderen van het raadselachtige mechanisme van systemische ijzerhomeostase. Desalniettemin worden stoornissen in de ijzerhomeostase, zoals ID en IDA, nog steeds behandeld met orale toediening van een grote hoeveelheid ijzer als ferrosulfaat vanwege de slechte biologische beschikbaarheid ervan. Orale toediening van ijzersulfaat heeft vaak geen significant effect op ID en IDA en veroorzaakt vaak veel nadelige effecten, waaronder gastro-intestinale ongemakken, misselijkheid, braken, diarree en constipatie.

Onlangs is een significante afname van de totale serumijzer- en serumferritineconcentraties in verband met een toename van de serum-IL-6-concentratie waargenomen bij zwangere vrouwen en bij hemodialysepatiënten die oraal werden behandeld met ferrosulfaat. Daarom kan worden verondersteld dat gesupplementeerd ijzer niet vanuit de cellen naar de bloedsomloop werd geëxporteerd, maar dat het zich in de cellen ophoopte, waardoor de ontstekingsstatus toenam, vergelijkbaar met wat werd gemeld bij dieren die met ferrosulfaat werden behandeld.

Het gewicht van de bewijzen, die twijfel deden rijzen over de werkzaamheid en veiligheid van orale toediening van ferrosulfaat, heeft het onderzoek gestimuleerd naar effectievere benaderingen om ID en toxiciteit geassocieerd met ijzerstapeling te voorkomen. De behandeling van ID en IDA tijdens de zwangerschap moet volledig worden heroverwogen, waarbij niet alleen rekening moet worden gehouden met het verhoogde bloedvolume en de ontwikkeling van de foetale placenta-eenheid, maar ook met andere factoren, zoals IL-6, die opwaartse regulatie van hepcidine en neerwaartse regulatie van ferroportine induceren. regulatie, kan een cruciale rol spelen bij stoornissen in de ijzerhomeostase.

Voor dit doel is lactoferrine (Lf), een kationisch ijzerbindend glycoproteïne, in staat om met hoge affiniteit (KD w10/20 M) twee ferri-ionen per molecuul te cheleren (30), in opkomst als een belangrijke regulator van systemische ijzerhomeostase, in staat om ID en IDA te genezen. Lf wordt gesynthetiseerd door exocriene klieren en neutrofielen op infectie- en ontstekingsplaatsen. Bij mensen is vrij ijzer niet hoger dan 10-18 M om neerslag, microbiële groei en vorming van reactieve zuurstofsoorten te voorkomen. Lf in weefsels en secreties en transferrine in bloed zorgen ervoor dat ijzer gebonden was en nauwelijks beschikbaar was als vrij ion.

Zelfs als verschillende functies, afhankelijk en onafhankelijk van het vermogen om ijzer te binden, zijn toegeschreven aan Lf, hebben onze recente klinische onderzoeken aangetoond dat deze natuurlijke verbinding een interessante benadering kan zijn in de therapie voor ID en IDA bij zwangere vrouwen. In feite herstelt een melkderivaat runderlactoferrine (bLf) het fysiologische transport van ijzer van weefsels naar de bloedsomloop, waardoor ID en IDA genezen. Bovendien heeft orale toediening van bLf, anders dan ferrosulfaat, een ontstekingsremmend effect door de serum-IL-6-concentratie te verlagen bij ongecompliceerde zwangerschappen.

De hypercoaguleerbare toestand vertegenwoordigt een van de fysiologische veranderingen die optreden tijdens de zwangerschap. De erfelijke trombofilie (HT), een genetische aanleg om op ongepaste wijze stolsels te vormen, verhoogt aanzienlijk de nadelige gevolgen, waaronder herhaalde miskramen, intra-uteriene foetale dood en groeivertraging, pre-eclampsie en placenta-abruptie. Het is algemeen bekend dat ontsteking de bloedstolling bevordert en er zijn hoge niveaus van IL-6 in het plasma van HT gevonden die zwangere vrouwen met ernstige pre-eclampsie treffen. Bovendien zijn verhoogde intra-amniotische IL-6- en IL-8-spiegels in verband gebracht met vroeggeboorte.

Daarom kan ijzersuppletie via orale toediening van ferrosulfaat, waardoor de serum-IL-6-spiegels bij ongecompliceerde zwangerschappen worden verhoogd, schadelijk zijn bij HT bij zwangere vrouwen en kan het bijdragen aan een verhoogde ijzerstapeling in weefsels, ontstekingen en celbeschadigingen.

Het vermogen van bLf om ID en IDA te voorkomen en te genezen, samen met het vermogen om de serum-IL-6-concentratie te verlagen, zou zelfs effectief kunnen zijn bij de behandeling van ID en IDA bij zwangere vrouwen met HT.

In deze klinische studie krijgen zwangere vrouwen met erfelijke trombofilie (HT), die lijden aan ID en IDA, een orale toediening van runder-Lf (bLf) 100 mg/tweemaal daags of ijzersulfaat 520 mg/dag. Het aantal rode bloedcellen, de waarden van hemoglobine, totaal serumijzer, serumferritine, hematocriet, seruminterleukine-6 ​​(IL-6) en prohepcidine worden getest vóór de therapie, elke 30 dagen tot aan de bevalling.