Rinder-Lactoferrin zur Vorbeugung und Heilung von Eisenmangel und Eisenmangelanämie bei komplizierten Schwangerschaften

In Industrie- und Entwicklungsländern sind Eisenmangel (ID) und Eisenmangelanämie (IDA) bei Schwangeren weit verbreitet. ID und IDA stellen bei Schwangeren als Folge eines erhöhten Eisenbedarfs aufgrund eines erhöhten Blutvolumens und der Entwicklung der fetalen Plazentaeinheit ein hohes Risiko für die Gesundheit von Mutter und Kind dar: Frühgeburt, fetale Wachstumsverzögerung, niedriges Geburtsgewicht, und schlechter Gesundheit von Neugeborenen. Der Grad der fötalen ID ist jedoch nicht immer so schwerwiegend wie bei der Mutter, da der Eisentransfer von der Mutter zum Fötus durch die Plazenta reguliert wird. Insbesondere der Plazenta-Syncytiotrophoblast erwirbt über Transferrin-Rezeptoren (TfR-1), die bei Schwangeren mit ID und IDA merklich ansteigen, Eisen(III) gebunden an mütterliches Transferrin an der apikalen Membran. Kürzlich wurde vermutet, dass der meiste Eisentransfer zum Fötus, der nach der 30. Schwangerschaftswoche stattfindet, auch die plazentare Expression von Hepcidin und Ferroportin beinhaltet, zwei Proteine, von denen bekannt ist, dass sie die systemische Eisenhomöostase bei Erwachsenen modulieren. Tatsächlich wird die Eisenhomöostase streng durch Aufnahme, Speicherung und Transport von Eisen reguliert. Die Aufnahme fast des gesamten Nahrungseisens (1-2 mg täglich), das die Eisenversorgung im Knochenmark sicherstellt, steigt im zweiten und dritten Trimenon der Schwangerschaft auf etwa 4 bzw. 8 mg/Tag an. Die Eisenresorption findet im proximalen Duodenum statt und umfasst die folgenden Schritte: (i) Reduktion von Eisen aus dem Eisen(III)-Zustand (III) in den Eisen(II)-Zustand (II) durch eine Ferrireduktase (duodenales Cytochrom B; (ii) apikale Aufnahme durch Enterozyten gefolgt von transzellulärem Transport über den zweiwertigen Metalltransporter 1, (iii) Speicherung in Ferritin und (iv) basolateralem Ausfluss durch den Eisentransporter Ferroportin. Ferroportin, der einzige bekannte zelluläre Eisenexporteur aus Geweben ins Blut, wurde in allen am Eisenexport beteiligten Zelltypen gefunden, einschließlich Enterozyten, Hepatozyten, Plazentazellen und Makrophagen, die Ferroportin benötigen, um täglich 20 mg Eisen aus lysierten Erythrozyten für die Erythropoese zu recyceln .

Eine weitere zentrale Komponente der systemischen Eisenhomöostase ist Hepcidin, ein zirkulierendes Peptidhormon, das von Hepatozyten unter Eisenbelastungsbedingungen synthetisiert und in Plasma und Urin ausgeschieden wird. Hepcidin reguliert den Eintritt von Eisen in das Plasma durch Ferroportin. Hepcidin verursacht durch Bindung an Ferroportin Ferroportin-Phosphorylierung, Internalisierung und Abbau in Lysosomen, wodurch der Eisenexport behindert und die zytosolische Eisenspeicherung in Ferritin verbessert wird. Störungen der Eisenhomöostase scheinen durch Hepcidin- und/oder Ferroportin-Fehlregulation zu entstehen. Ähnlich wie die Regulation der mütterlichen systemischen Eisenhomöostase kontrolliert fötales Hepcidin die Übertragung von mütterlichem Eisen durch die Plazenta auf den Fötus, und der verstärkte plazental-fötale Eisentransport steht im Einklang mit einer erhöhten Expression von Ferroportin auf der dem Fötus zugewandten Basalmembran der Plazenta unidirektionaler Mutter-Fötus-Eisentransport. Auch wenn die Wechselwirkung von Hepcidin mit Ferroportin die Regulation der Eisenhomöostase auf systemischer Ebene erklären kann, ist der Einfluss des Eisenstoffwechsels auf das kritische Stadium der fötalen Entwicklung noch unbekannt.

Die Regulierung der Hepcidin-Expression scheint auf Transkriptionsebene zu erfolgen, und ihre Produktion wird durch Eisenbelastung und Entzündung erhöht und durch Anämie und Hypoxie verringert.

Auch wenn die molekularen Mechanismen der Hepcidin-Regulation durch Eisen, Sauerstoff und Anämie noch unklar sind, ist bekannt, dass Interleukin 6 (IL-6) die Transkription des Hepcidin-Gens in Hepatozyten induziert. Bei entzündlichen und infektiösen Erkrankungen trägt Zytokin-induzierter Hepcidin-Überschuss durch Ferroportin-Bindung zur Entwicklung einer entzündlichen Anämie bei, die trotz ausreichender Eisenspeicher durch ID und IDA gekennzeichnet ist. Wenn der Eisenexport behindert wird, wird Eisen in Wirtszellen gespeichert. Entzündungen können jedoch durch Hepcidin-unabhängige Mechanismen wie die Herunterregulierung von Ferroportin zu ID und IDA beitragen. Unabhängig von der Hepcidinsynthese scheinen hohe IL-6-Spiegel im Serum die Ferroportin-mRNA-Expression herunterzuregulieren, wodurch Eisen in den Zellen sequestriert und der Eisenfluss in das Plasma blockiert wird. Die Unfähigkeit, Eisen zu exportieren, führt zu Hypoferrämie, verringertem Pool von Serumtransferrin-Fe(III) und eisenbegrenzter Erythropoese.

Die kürzliche Entdeckung des Hepcidin-Ferroportin-Komplexes hat wesentlich dazu beigetragen, den rätselhaften Mechanismus der systemischen Eisenhomöostase aufzuklären. Ungeachtet dessen werden Störungen der Eisenhomöostase, wie ID und IDA, aufgrund seiner schlechten Bioverfügbarkeit immer noch mit der oralen Verabreichung großer Eisenmengen als Eisensulfat behandelt. Die orale Verabreichung von Eisensulfat übt oft keine signifikanten Wirkungen auf ID und IDA aus und verursacht häufig viele Nebenwirkungen, einschließlich Magen-Darm-Beschwerden, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Verstopfung.

Kürzlich wurde bei schwangeren Frauen und Hämodialysepatienten, die oral mit Eisen(II)-sulfat behandelt wurden, eine signifikante Abnahme der Gesamtserum-Eisen- und Serum-Ferritin-Konzentration im Zusammenhang mit einer Erhöhung der Serum-IL-6-Konzentration beobachtet. Daher kann die Hypothese aufgestellt werden, dass ergänztes Eisen nicht von den Zellen in den Kreislauf exportiert wurde, sondern in den Zellen angesammelt wurde, wodurch der Entzündungsstatus erhöht wurde, ähnlich wie bei Tieren, die mit Eisensulfat behandelt wurden.

Das Gewicht der Beweise, die Zweifel an der Wirksamkeit und Sicherheit der oralen Verabreichung von Eisen(II)-sulfat aufkommen lassen, hat die Erforschung wirksamerer Ansätze zur Verhinderung von ID und Toxizität im Zusammenhang mit einer Eisenüberladung angeregt. Die Behandlung von ID und IDA während der Schwangerschaft sollte vollständig überdacht werden, wobei nicht nur das erhöhte Blutvolumen und die Entwicklung der fetalen Plazenta-Einheit, sondern auch andere Faktoren, wie IL-6, das eine Hochregulierung von Hepcidin und eine Herabsetzung von Ferroportin induziert, zu berücksichtigen sind. Regulierung, kann eine entscheidende Rolle bei Störungen der Eisenhomöostase spielen.

Zu diesem Zweck ist Lactoferrin (Lf), ein kationisches eisenbindendes Glykoprotein, das in der Lage ist, bei hoher Affinität (KD w10/20 M) zwei Eisen(III)-Ionen pro Molekül (30) zu chelatieren, als ein wichtiger Regulator der systemischen Eisenhomöostase in der Lage um ID und IDA zu heilen. Lf wird von exokrinen Drüsen und Neutrophilen an Infektions- und Entzündungsstellen synthetisiert. Beim Menschen übersteigt freies Eisen 10–18 M nicht, um Ausfällungen, mikrobielles Wachstum und die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies zu vermeiden. Lf in Geweben und Sekreten und Transferrin im Blut sorgen dafür, dass Eisen gebunden war und kaum als freies Ion zur Verfügung stand.

Auch wenn Lf mehrere Funktionen, abhängig und unabhängig von seiner Eisenbindungsfähigkeit, zugeschrieben wurden, haben unsere jüngsten klinischen Studien gezeigt, dass dieser Naturstoff einen interessanten Ansatz in der Therapie von ID und IDA bei schwangeren Frauen darstellen könnte. Tatsächlich stellt ein Milchderivat Rinder-Lactoferrin (bLf) den physiologischen Transport von Eisen aus dem Gewebe in den Kreislauf wieder her und heilt so ID und IDA. Darüber hinaus übt die orale Verabreichung von bLf im Gegensatz zu Eisen(II)-sulfat eine entzündungshemmende Wirkung aus, indem sie die IL-6-Konzentration im Serum bei unkomplizierten Schwangerschaften verringert.

Der hyperkoagulierbare Zustand stellt eine der physiologischen Veränderungen dar, die während der Schwangerschaft auftreten. Die hereditäre Thrombophilie (HT), eine genetische Veranlagung zur unangemessenen Bildung von Blutgerinnseln, erhöht signifikant unerwünschte Folgen, einschließlich wiederholter Fehlgeburten, intrauterinem Fruchttod und Wachstumsverzögerung, Präeklampsie und Plazentalösung. Es ist allgemein bekannt, dass Entzündungen die Gerinnung fördern, und es wurden hohe IL-6-Spiegel im Plasma von HT gefunden, die schwangere Frauen mit schwerer Präeklampsie betreffen. Darüber hinaus wurden erhöhte intraamniotische IL-6- und IL-8-Spiegel mit Frühgeburten korreliert.

Daher könnte eine Eisenergänzung über die orale Verabreichung von Eisen(II)-sulfat, die die Serum-IL-6-Spiegel bei unkomplizierten Schwangerschaften erhöht, bei HT, die schwangere Frauen betrifft, schädlich sein und zu einer verstärkten Eisenüberladung in Geweben, Entzündungen und Zellschäden beitragen.

Die Fähigkeit von bLf, ID und IDA zu verhindern und zu heilen, zusammen mit seiner Fähigkeit, die Serum-IL-6-Konzentration zu senken, könnte sogar bei der Behandlung von ID und IDA bei schwangeren Frauen, die von HT betroffen sind, wirksam sein.

In dieser klinischen Studie erhalten schwangere Frauen, die an hereditärer Thrombophilie (HT) leiden und an ID und IDA leiden, eine orale Verabreichung von bovinem Lf (bLf) 100 mg/zweimal täglich oder Eisensulfat 520 mg/Tag. Die Anzahl der roten Blutkörperchen, die Werte von Hämoglobin, Gesamtserumeisen, Serumferritin, Hämatokrit, Serum-Interleukin-6 (IL-6) und Prohepcidin werden vor der Therapie alle 30 Tage bis zur Geburt bestimmt.