Szarvasmarha-laktoferrin a vashiány és a vashiányos vérszegénység megelőzésére és gyógyítására komplikált terhességekben

Az iparosodott és fejlődő országokban a vashiány (ID) és a vashiányos vérszegénység (IDA) nagyon elterjedt a terhes nők körében. Az ID és IDA terhes nőknél a megnövekedett vasigény következtében, a megnövekedett vértérfogat és a magzat-placenta egység fejlődése miatt nagy kockázatot jelent az anya és a csecsemő egészségére nézve: koraszülés, magzati növekedési retardáció, alacsony születési súly, és az újszülöttek gyengébb egészségi állapota. A magzati ID foka azonban nem mindig olyan súlyos, mint az anyánál, mivel a vas átjut az anyától a magzatba, amelyet a placenta szabályoz. A placenta syncytiotrophoblastja különösen az anyai transzferrinhez kötött vasat vesz fel az apikális membránon a transzferrin receptorokon (TfR-1) keresztül, ami észrevehetően megnövekszik az ID-ben és IDA-ban szenvedő terhes nőknél. A közelmúltban felmerült, hogy a magzatba történő legtöbb vastranszfer, amely a terhesség 30. hetét követően történik, a hepcidin és a ferroportin placentális expresszióját is magában foglalja, amelyek két fehérje, amelyekről ismert, hogy modulálják a szisztémás vas homeosztázist felnőtteknél. Valójában a vas homeosztázis szigorúan szabályozott a vas felszívódása, tárolása és szállítása révén. A terhesség második és harmadik trimeszterében a csontvelő vasellátását biztosító szinte teljes vas felszívódása (napi 1-2 mg) kb. 4, illetve 8 mg/nap-ig emelkedik. A vas felszívódása a proximális duodenumban történik, és a következő lépésekből áll: (i) a vas redukciója a vas (III) állapotból a vas (II) állapotba egy ferrireduktáz (duodenális citokróm B) által; (ii) az enterociták apikális felvétele ezt követi a transzcelluláris forgalom az 1. kétértékű fémtranszporteren keresztül, (iii) a ferritinbe való tárolás és (iv) a vastranszporter ferroportin általi bazolaterális kiáramlás. A ferroportint, az egyetlen ismert sejtvas-exportőrt a szövetekből a vérbe, megtalálták a vasexportban részt vevő összes sejttípusban, beleértve az enterocitákban, a hepatocitákban, a placenta sejtekben és a makrofágokban, amelyek ferroportint igényelnek napi 20 mg vas újrahasznosításához a lizált eritrocitákból az eritropoézishez. .

A szisztémás vashomeosztázis másik kulcsfontosságú összetevője a hepcidin, egy keringő peptid hormon, amelyet a hepatociták szintetizálnak vasterhelési körülmények között, és kiválasztódnak a plazmában és a vizeletben. A hepcidin szabályozza a vas bejutását a plazmába a ferroportinon keresztül. A hepcidin a ferroportinhoz kötődve ferroportin foszforilációt, internalizációt és lebomlást okoz a lizoszómákban, így gátolja a vasexportot és fokozza a citoszol vas raktározását a ferritinben. Úgy tűnik, hogy a vas homeosztázis zavarai a hepcidin és/vagy a ferroportin szabályozási zavaraiból erednek. Az anyai szisztémás vas homeosztázis szabályozásához hasonlóan a magzati hepcidin szabályozza az anyai vas átjutását a méhlepényen keresztül a magzatba, és a fokozott placenta-magzati vastranszport összefüggésben áll a ferroportin fokozott expressziójával a placenta bazális magzat felé néző membránján, ami összhangban van egyirányú anya-magzat vasszállítás. Még ha a hepcidin és a ferroportin kölcsönhatása megmagyarázza a vas homeosztázisának szisztémás szintű szabályozását, a vasanyagcsere hatása a magzati fejlődés kritikus szakaszára még mindig nem ismert.

Úgy tűnik, hogy a hepcidin expresszió szabályozása transzkripciós szinten történik, termelését növeli a vasterhelés és a gyulladás, valamint csökkenti az anaemia és a hypoxia.

Még ha a hepcidin vas, oxigén és vérszegénység általi szabályozásának molekuláris mechanizmusai még mindig tisztázatlanok, ismert, hogy az Interleukin 6 (IL-6) indukálja a hepcidin gén transzkripcióját a májsejtekben. Gyulladásos és fertőzéses betegségekben a citokin által indukált hepcidin felesleg a ferroportin kötődésen keresztül hozzájárul a gyulladásos vérszegénység kialakulásához, amelyet ID és IDA jellemez a megfelelő vasraktárak ellenére. Ha a vasexport akadályozott, a vas a gazdasejtekben raktározódik. A gyulladás azonban hozzájárulhat az ID-hez és az IDA-hoz a hepcidin-független mechanizmus(ok) révén, mint a ferroportin leszabályozása. A hepcidin szintézisétől függetlenül úgy tűnik, hogy a szérum IL-6 magas szintje csökkenti a ferroportin mRNS expresszióját, így megköti a vasat a sejtekben, és blokkolja a vas áramlását a plazmába. A vasexport képtelensége hipoferrémiához, a szérum transzferrin-Fe(III) csökkenéséhez és a vas-korlátozott erythropoiesishez vezet.

A hepcidin-ferroportin komplex közelmúltbeli felfedezése nagyban hozzájárult a szisztémás vas homeosztázis rejtélyes mechanizmusának tisztázásához. Ennek ellenére a vas-homeosztázis rendellenességeit, mint például az ID-t és az IDA-t, továbbra is nagy mennyiségű vas orális adagolásával kezelik vas-szulfát formájában, rossz biológiai hozzáférhetősége miatt. A vas-szulfát orális adagolása gyakran nem fejt ki jelentős hatást az ID-re és az IDA-ra, és gyakran számos káros hatást okoz, beleértve a gyomor-bélrendszeri kényelmetlenséget, hányingert, hányást, hasmenést és székrekedést.

A közelmúltban a vas-szulfáttal orálisan kezelt terhes nőknél és hemodializált betegeknél a szérum összvas- és ferritinkoncentrációjának szignifikáns csökkenését figyelték meg a szérum IL-6 koncentrációjának növekedésével összefüggésben. Feltételezhető tehát, hogy a kiegészített vas nem exportálódott a sejtekből a keringésbe, hanem felhalmozódott a sejteken belül, ezáltal növelve a gyulladásos státuszt, hasonlóan a vas-szulfáttal kezelt állatoknál tapasztalthoz.

A vas-szulfát orális adagolásának hatékonyságát és biztonságosságát megkérdőjelező bizonyítékok súlya ösztönözte a vastúlterheléssel összefüggő ID és toxicitás megelőzésére szolgáló hatékonyabb megközelítések kutatását. Az ID és IDA terhesség alatti kezelését teljesen át kell gondolni, figyelembe véve nemcsak a fokozott vértérfogatot és a magzat-placenta egység fejlődését, hanem más tényezőket is, mint például az IL-6-ot, amely a hepcidin-felszabályozást és a ferroportin-leépülést indukálja. szabályozásában kulcsszerepet játszhat a vas homeosztázis zavaraiban.

Ebből a célból a laktoferrin (Lf), egy kationos vaskötő glikoprotein, amely nagy affinitással képes kelátot képezni (KD w10/20 M) molekulánként két vas-ionnal (30), a szisztémás vas homeosztázis fontos szabályozójaként jelenik meg. az ID és az IDA gyógyítására. Az Lf-et külső elválasztású mirigyek és neutrofilek szintetizálják a fertőzési és gyulladásos helyeken. Emberben a szabad vas nem haladja meg a 10-18 M értéket, hogy elkerüljük a csapadékot, a mikrobiális növekedést és a reaktív oxigénfajták képződését. Lf a szövetekben és váladékokban és a transzferrin a vérben biztosítja, hogy a vas meg volt kötve, és szabad ionként alig elérhető.

Még ha számos vasmegkötő képességétől függő és független funkciót is tulajdonítottak az Lf-nek, a közelmúltban végzett klinikai vizsgálataink kimutatták, hogy ez a természetes vegyület érdekes megközelítést jelenthet a terhes nők ID és IDA terápiájában. Valójában egy tejszármazék, a szarvasmarha-laktoferrin (bLf) helyreállítja a vas fiziológiás szállítását a szövetekből a keringésbe, így gyógyítja az ID-t és az IDA-t. Ezenkívül a vas-szulfáttól eltérően a bLf orális adagolása gyulladásgátló hatást fejt ki azáltal, hogy csökkenti a szérum IL-6 koncentrációját szövődménymentes terhességben.

A hiperkoagulálhatóság a terhesség alatt fellépő élettani változások egyike. Az örökletes thrombophilia (HT), amely genetikai hajlam a nem megfelelő vérrögképződésre, jelentősen növeli a káros kimeneteleket, beleértve a visszatérő vetéléseket, a méhen belüli magzati halált és a növekedési retardációt, a preeclampsiát és a placenta leválást. Köztudott, hogy a gyulladás elősegíti a véralvadást, és a HT plazmájában magas IL-6 szintet találtak, amely súlyos preeclampsiában szenvedő terhes nőket érint. Ezenkívül a megnövekedett magzatvíz IL-6 és IL-8 szintje összefüggést mutatott a koraszüléssel.

Ezért a vas-szulfát orális adagolása, amely növeli a szérum IL-6 szintjét szövődménymentes terhességben, káros lehet a terhes nőket érintő HT-ban, és hozzájárulhat a szövetek vas túlterheléséhez, a gyulladáshoz és a sejtkárosodáshoz.

Az ID és IDA megelőzésére és gyógyítására szolgáló bLf képesség, valamint a szérum IL-6 koncentrációt csökkentő képessége hatékony lehet a HT-ban szenvedő terhes nők ID és IDA kezelésében is.

Ebben a klinikai vizsgálatban az örökletes thrombophiliában (HT) szenvedő, ID-ben és IDA-ban szenvedő terhes nők naponta kétszer 100 mg szarvasmarha-Lf-t (bLf) vagy napi 520 mg vas-szulfátot kapnak. A vörösvértestek számát, a hemoglobin, az összes szérum vas, a szérum ferritin, a hematokrit, a szérum Interleukin-6 (IL-6) és a prohepcidin értékét a terápia előtt, a szülésig 30 naponta mérik.