Laktoferyna bydlęca w zapobieganiu i leczeniu niedoboru żelaza i niedokrwistości z niedoboru żelaza w powikłanych ciążach

W krajach uprzemysłowionych i rozwijających się niedobór żelaza (ID) i niedokrwistość z niedoboru żelaza (IDA) są bardzo rozpowszechnione u kobiet w ciąży. ID i IDA u kobiet w ciąży w następstwie zwiększonego zapotrzebowania na żelazo, w wyniku zwiększonej objętości krwi i rozwoju jednostki łożysko-płód, stanowią duże ryzyko dla zdrowia matki i noworodka: poród przedwczesny, opóźnienie wzrostu płodu, niska masa urodzeniowa, i gorszy stan zdrowia noworodków. Jednak stopień ID płodu nie zawsze jest tak poważny jak u matki, ponieważ transfer żelaza od matki do płodu jest regulowany przez łożysko. W szczególności syncytiotrofoblast łożyska nabywa żelazo żelazowe związane z matczyną transferyną na błonie wierzchołkowej poprzez receptory transferyny (TfR-1), które zauważalnie wzrastają u kobiet w ciąży cierpiących na ID i IDA. Ostatnio zasugerowano, że większość transferu żelaza do płodu, zachodzącego po 30. tygodniu ciąży, obejmuje również łożyskową ekspresję hepcydyny i ferroportyny, dwóch białek, o których wiadomo, że modulują ogólnoustrojową homeostazę żelaza u dorosłych. W rzeczywistości homeostaza żelaza jest ściśle regulowana poprzez wchłanianie, przechowywanie i transport żelaza. Wchłanianie prawie całego żelaza z pożywienia (1-2 mg dziennie), zapewniającego zaopatrzenie w żelazo w szpiku kostnym, w drugim i trzecim trymestrze ciąży wzrasta do odpowiednio około 4 i 8 mg/dobę. Wchłanianie żelaza odbywa się w proksymalnej części dwunastnicy i obejmuje następujące etapy: (i) redukcja żelaza ze stanu żelazowego (III) do stanu żelazowego (II) przez ferrireduktazę (dwunastniczy cytochrom B; (ii) wychwyt wierzchołkowy przez enterocyty następnie transport przezkomórkowy przez transporter metali dwuwartościowych 1, (iii) magazynowanie w ferrytynie oraz (iv) wypływ podstawno-boczny przez transporter żelaza ferroportynę. Ferroportynę, jedyny znany komórkowy eksporter żelaza z tkanek do krwi, wykryto we wszystkich typach komórek biorących udział w eksporcie żelaza, w tym w enterocytach, hepatocytach, komórkach łożyska i makrofagach, które wymagają ferroportyny do codziennego recyklingu 20 mg żelaza z lizowanych erytrocytów do erytropoezy .

Innym kluczowym składnikiem ogólnoustrojowej homeostazy żelaza jest hepcydyna, krążący hormon peptydowy syntetyzowany przez hepatocyty w warunkach obciążenia żelazem i wydzielany w osoczu i moczu. Hepcydyna reguluje wnikanie żelaza do osocza poprzez ferroportynę. Hepcydyna, wiążąc się z ferroportyną, powoduje fosforylację, internalizację i degradację ferroportyny w lizosomach, utrudniając w ten sposób eksport żelaza i zwiększając magazynowanie żelaza w ferrytynie w cytozolu. Wydaje się, że zaburzenia homeostazy żelaza wynikają z rozregulowania hepcydyny i/lub ferroportyny. Podobnie jak w przypadku regulacji ogólnoustrojowej homeostazy żelaza u matki, hepcydyna płodu kontroluje przenoszenie żelaza matki przez łożysko do płodu, a wzmocniony transport żelaza przez łożysko i płód jest związany ze zwiększoną ekspresją ferroportyny na błonie podstawnej łożyska skierowanej w stronę płodu, zgodnie z jednokierunkowy transport żelaza matka-płód. Nawet jeśli interakcja hepcydyny z ferroportyną może wyjaśnić regulację homeostazy żelaza na poziomie ogólnoustrojowym, wpływ metabolizmu żelaza na krytyczną fazę rozwoju płodu jest nadal nieznany.

Wydaje się, że regulacja ekspresji hepcydyny zachodzi na poziomie transkrypcji, a jej wytwarzanie jest zwiększane przez ładowanie żelazem i stany zapalne, a zmniejszane przez anemię i niedotlenienie.

Nawet jeśli molekularne mechanizmy regulacji hepcydyny przez żelazo, tlen i anemię są nadal niejasne, wiadomo, że interleukina 6 (IL-6) indukuje transkrypcję genu hepcydyny w hepatocytach. W chorobach zapalnych i infekcyjnych indukowany cytokinami nadmiar hepcydyny, poprzez wiązanie ferroportyny, przyczynia się do rozwoju niedokrwistości zapalnej, charakteryzującej się ID i IDA pomimo odpowiednich zapasów żelaza. Kiedy eksport żelaza jest utrudniony, żelazo jest przechowywane w komórkach gospodarza. Jednak stan zapalny może przyczyniać się do ID i IDA przez mechanizm (mechanizmy) niezależny od hepcydyny, jako obniżenie poziomu ferroportyny. Niezależnie od syntezy hepcydyny, wysokie poziomy IL-6 w surowicy wydają się zmniejszać ekspresję mRNA ferroportyny, w ten sposób sekwestrując żelazo wewnątrz komórek i blokując przepływ żelaza do osocza. Brak możliwości eksportu żelaza prowadzi do hipoferemii, zmniejszonej puli transferyny-Fe(III) w surowicy i erytropoezy ograniczonej żelazem.

Niedawne odkrycie kompleksu hepcydyna-ferroportyna w znacznym stopniu przyczyniło się do wyjaśnienia zagadkowego mechanizmu ogólnoustrojowej homeostazy żelaza. Niezależnie od tego, zaburzenia homeostazy żelaza, takie jak ID i IDA, są nadal leczone doustnym podawaniem dużych ilości żelaza w postaci siarczanu żelazawego ze względu na jego słabą biodostępność. Doustne podawanie siarczanu żelazawego często nie wywiera znaczącego wpływu na ID i IDA i często powoduje wiele działań niepożądanych, w tym dyskomfort żołądkowo-jelitowy, nudności, wymioty, biegunkę i zaparcia.

W ostatnim czasie u kobiet w ciąży oraz u pacjentów hemodializowanych, leczonych doustnie siarczanem żelazawym, zaobserwowano istotny spadek stężenia żelaza całkowitego i ferrytyny w surowicy związany ze wzrostem stężenia IL-6 w surowicy. Dlatego można postawić hipotezę, że suplementowane żelazo nie było eksportowane z komórek do krążenia, ale gromadziło się wewnątrz komórek, zwiększając w ten sposób stan zapalny, podobnie jak obserwowano u zwierząt leczonych siarczanem żelazawym.

Ciężar dowodów, które podają w wątpliwość skuteczność i bezpieczeństwo doustnego podawania siarczanu żelazawego, stymulował badania nad skuteczniejszymi metodami zapobiegania ID i toksyczności związanej z przeciążeniem żelazem. Leczenie ID i IDA w czasie ciąży powinno być całkowicie przemyślane, biorąc pod uwagę nie tylko zwiększoną objętość krwi i rozwój jednostki płodowo-łożyskowej, ale także inne czynniki, takie jak IL-6, która indukując podwyższenie poziomu hepcydyny i obniżenie poziomu ferroportyny regulacji, może odgrywać kluczową rolę w zaburzeniach homeostazy żelaza.

W tym celu laktoferyna (Lf), kationowa glikoproteina wiążąca żelazo, zdolna do chelatowania z wysokim powinowactwem (KD w10/20 M) dwóch jonów żelaza na cząsteczkę (30), wyłania się jako ważny regulator ogólnoustrojowej homeostazy żelaza, zdolny wyleczyć ID i IDA. Lf jest syntetyzowany przez gruczoły zewnątrzwydzielnicze i neutrofile w miejscach infekcji i zapalenia. U ludzi wolne żelazo nie przekracza 10-18 M, aby uniknąć wytrącania, wzrostu drobnoustrojów i tworzenia reaktywnych form tlenu. Lf w tkankach i wydzielinach oraz transferyna we krwi zapewniają, że żelazo było związane i trudno dostępne w postaci wolnych jonów.

Nawet jeśli przypisywano Lf kilka funkcji, zależnych i niezależnych od jego zdolności wiązania żelaza, nasze ostatnie badania kliniczne wykazały, że ten naturalny związek może stanowić interesujące podejście w terapii ID i IDA u kobiet w ciąży. W rzeczywistości laktoferyna bydlęca (bLf) będąca pochodną mleka przywraca fizjologiczny transport żelaza z tkanek do krążenia, lecząc w ten sposób ID i IDA. Ponadto, w odróżnieniu od siarczanu żelazawego, podawanie doustne bLf wywiera działanie przeciwzapalne poprzez obniżenie stężenia IL-6 w surowicy w niepowikłanych ciążach.

Stan nadkrzepliwości stanowi jedną z fizjologicznych zmian zachodzących podczas ciąży. Wrodzona trombofilia (NT), genetyczna predyspozycja do nieprawidłowego tworzenia się zakrzepów, znacznie zwiększa ryzyko wystąpienia powikłań, w tym nawracających poronień, wewnątrzmacicznej śmierci płodu i opóźnienia wzrostu, stanu przedrzucawkowego i odklejenia się łożyska. Powszechnie wiadomo, że stan zapalny sprzyja krzepnięciu i stwierdzono wysoki poziom IL-6 w osoczu HT u ciężarnych z ciężkim stanem przedrzucawkowym. Ponadto podwyższone wewnątrzowodniowe poziomy IL-6 i IL-8 zostały skorelowane z porodem przedwczesnym.

Dlatego suplementacja żelaza poprzez doustne podawanie siarczanu żelazawego, zwiększając poziom IL-6 w surowicy w niepowikłanych ciążach, może być szkodliwa w przypadku HT u kobiet w ciąży i może przyczynić się do zwiększenia obciążenia żelazem w tkankach, stanu zapalnego i uszkodzeń komórek.

Zdolność bLf do zapobiegania i leczenia ID i IDA wraz ze zdolnością do obniżania stężenia IL-6 w surowicy może być skuteczna nawet w leczeniu ID i IDA u kobiet ciężarnych dotkniętych NT.

W tym badaniu klinicznym kobietom w ciąży dotkniętym dziedziczną trombofilią (HT), cierpiącym na ID i IDA, podawano doustnie bydlęcą Lf (bLf) 100 mg/dwa razy dziennie lub siarczan żelazawy 520 mg/dzień. Przed terapią co 30 dni do porodu oznacza się liczbę krwinek czerwonych, stężenie hemoglobiny, żelazo całkowite, ferrytynę, hematokryt, interleukinę-6 (IL-6) i prohepcydynę w surowicy.