Bovint lactoferrin til at forebygge og helbrede jernmangel og jernmangelanæmi i komplicerede graviditeter

I industrialiserede lande og udviklingslande er jernmangel (ID) og jernmangelanæmi (IDA) meget udbredt hos gravide kvinder. ID og IDA, hos gravide kvinder som følge af et øget jernbehov, på grund af øget blodvolumen og udvikling af foster-placenta enhed, repræsenterer en høj risiko for mødres og spædbørns sundhed: for tidlig fødsel, føtal væksthæmning, lav fødselsvægt, og dårligere neonatal sundhed. Graden af ​​foster-ID er dog ikke altid så alvorlig som hos moderen, idet jernoverførsel fra moderen til fosteret reguleres af moderkagen. Især placentasyncytiotrophoblasten optager ferrijern bundet til modertransferrin ved den apikale membran gennem transferrinreceptorer (TfR-1), som mærkbart øges hos gravide kvinder, der lider af ID og IDA. For nylig er det blevet foreslået, at det meste af jernoverførsel til fosteret, der finder sted efter den 30. svangerskabsuge, også involverer placental ekspression af hepcidin og ferroportin, to proteiner, der er kendt for at modulere systemisk jernhomeostase hos voksne. Faktisk er jernhomeostase stramt reguleret gennem jernabsorption, opbevaring og transport. Absorptionen af ​​næsten alt jern i kosten (1-2 mg dagligt), hvilket sikrer jernforsyningen i knoglemarven, stiger i andet og tredje trimester af graviditeten indtil henholdsvis 4 og 8 mg/dag. Jernabsorptionen finder sted i den proksimale duodenum og omfatter følgende trin: (i) reduktion af jern fra ferritilstanden (III) til ferrotilstanden (II) med en ferrireduktase (duodenalt cytokrom B; (ii) apikale optagelse af enterocytter efterfulgt af transcellulær trafficking via divalent metaltransporter 1, (iii) opbevaring i ferritin og (iv) basolateral efflux af jerntransportøren ferroportin. Ferroportin, den eneste kendte cellulære jerneksportør fra væv til blod, er blevet fundet i alle celletyper involveret i jerneksport, inklusive enterocytter, hepatocytter, placentaceller og makrofager, som kræver ferroportin for dagligt at recirkulere 20 mg jern fra lyserede erytrocytter til erythropoiese .

En anden central komponent i systemisk jernhomeostase er hepcidin, et cirkulerende peptidhormon syntetiseret af hepatocytter under jernbelastningsforhold og udskilt i plasma og urin. Hepcidin regulerer jerns indtræden i plasma gennem ferroportin. Hepcidin forårsager, ved at binde til ferroportin, ferroportin-phosphorylering, internalisering og nedbrydning i lysosomer, hvilket hindrer jerneksport og øger cytosolisk jernlagring i ferritin. Jernhomeostaseforstyrrelser synes at opstå fra hepcidin- og/eller ferroportin-dysregulering. På samme måde som reguleringen af ​​maternel systemisk jernhomeostase, kontrollerer føtalt hepcidin overførslen af ​​moderjern over moderkagen til fosteret, og den øgede placentale-føtale jerntransport er relateret til en øget ekspression af ferroportin på placenta basal foster-vendende membran, i overensstemmelse med ensrettet mor-foster jerntransport. Selvom interaktionen mellem hepcidin og ferroportin kan forklare reguleringen af ​​jernhomeostase på systemisk niveau, er jernmetabolismens indflydelse på det kritiske stadie af fosterudviklingen stadig ukendt.

Regulering af hepcidin-ekspression ser ud til at forekomme på transkriptionelt niveau, og dets produktion øges ved jernbelastning og inflammation og mindskes af anæmi og hypoxi.

Selvom de molekylære mekanismer for hepcidinregulering ved hjælp af jern, oxygen og anæmi stadig er uklare, er det kendt, at Interleukin 6 (IL-6) inducerer transkription af hepcidingenet i hepatocytter. Ved inflammatoriske og infektionssygdomme bidrager cytokininduceret hepcidinoverskud gennem ferroportinbinding til udvikling af inflammationsanæmi, karakteriseret ved ID og IDA trods tilstrækkelige jernlagre. Når jerneksport forhindres, lagres jern i værtsceller. Imidlertid kan betændelse bidrage til ID og IDA ved hjælp af hepcidin-uafhængige mekanismer som nedregulering af ferroportin. Uafhængigt af hepcidinsyntese ser høje niveauer af serum IL-6 ud til at nedregulere ferroportin-mRNA-ekspression og dermed sekvestrere jern inde i celler og blokere jernstrømmen til plasma. Manglende evne til at eksportere jern fører til hypoferremi, nedsat pool af serumtransferrin-Fe(III) og jernbegrænset erytropoiese.

Den nylige opdagelse af hepcidin-ferroportin-komplekset har i høj grad bidraget til at afklare den gådefulde mekanisme for systemisk jernhomeostase. Ikke desto mindre behandles jernhomeostaseforstyrrelser, som ID og IDA, stadig med oral administration af store mængder jern som jernsulfat på grund af dets ringe biotilgængelighed. Peroral administration af jernsulfat formår ofte ikke at udøve signifikante virkninger på ID og IDA og forårsager ofte mange negative virkninger, herunder gastrointestinalt ubehag, kvalme, opkastning, diarré og forstoppelse.

For nylig er der observeret et signifikant fald i total serumjern- og serumferritinkoncentrationer relateret til en stigning i serum-IL-6-koncentrationen hos gravide kvinder og hos hæmodialysepatienter, som er oralt behandlet med ferrosulfat. Derfor kan det antages, at suppleret jern ikke blev eksporteret fra celler til kredsløbet, men det blev akkumuleret inde i cellerne og derved øget inflammatorisk status, svarende til den, der er rapporteret hos dyr behandlet med jernsulfat.

Vægten af ​​beviser, der lader tvivle om effektiviteten og sikkerheden af ​​oral administration af ferrosulfat, har stimuleret forskningen i mere effektive tilgange til at forhindre ID og toksicitet forbundet med jernoverbelastning. Behandlingen af ​​ID og IDA under graviditet bør genovervejes fuldstændigt under hensyntagen til ikke kun den øgede blodvolumen og udviklingen af ​​føtal-placenta-enhed, men også andre faktorer, som IL-6, der inducerer hepcidin-opregulering og ferroportin-ned- regulering, kan spille en central rolle ved jernhomeostaseforstyrrelser.

Til dette formål dukker lactoferrin (Lf), et kationisk jernbindende glycoprotein, i stand til at chelatere to ferri-ioner pr. molekyle (30) ved høj affinitet (KD w10/20 M) frem som en vigtig regulator af systemisk jernhomeostase, i stand til at at helbrede ID og IDA. Lf syntetiseres af eksokrine kirtler og neutrofiler på infektions- og inflammationssteder. Hos mennesker overstiger frit jern ikke 10-18 M for at undgå udfældning, mikrobiel vækst og dannelse af reaktive oxygenarter. Lf i væv og sekreter og transferrin i blod sikrer, at jern var bundet og næppe tilgængeligt som fri-ion.

Selvom flere funktioner, afhængige og uafhængige af dets jernbindingsevne, er blevet tilskrevet Lf, har vores seneste kliniske forsøg vist, at denne naturlige forbindelse kan repræsentere en interessant tilgang i behandlingen af ​​ID og IDA hos gravide kvinder. Faktisk genopretter et mælkederivat bovint lactoferrin (bLf) den fysiologiske transport af jern fra væv til cirkulation og helbreder dermed ID og IDA. Til forskel fra ferrosulfat udøver oral administration af bLf en antiinflammatorisk virkning ved at sænke serum-IL-6-koncentrationen i ukomplicerede graviditeter.

Den hyperkoagulerbare tilstand repræsenterer en af ​​de fysiologiske ændringer, der opstår under graviditeten. Den arvelige trombofili (HT), en genetisk disposition for uhensigtsmæssig dannelse af blodpropper, øger signifikant uønskede resultater, herunder tilbagevendende aborter, intrauterin fosterdød og væksthæmning, præeklampsi og placentaabruption. Det er velkendt, at inflammation fremmer koagulation, og der er fundet høje niveauer af IL-6 i plasma af HT, der påvirker gravide kvinder med svær præeklampsi. Desuden er forhøjede intra-amniotiske IL-6 og IL-8 niveauer blevet korreleret til for tidlig fødsel.

Derfor kan jerntilskud via oral administration af ferrosulfat øge serum-IL-6-niveauer i ukomplicerede graviditeter, være skadeligt i HT, der påvirker gravide kvinder og kunne bidrage til at øge jernoverbelastning i væv, inflammation og celleskader.

bLf-evnen til at forebygge og helbrede ID og IDA sammen med dens evne til at reducere serum-IL-6-koncentrationen kunne være effektiv selv i behandlingen af ​​ID og IDA hos gravide kvinder, der er ramt af HT.

I dette kliniske forsøg får gravide kvinder, der er ramt af arvelig trombofili (HT), lider af ID og IDA, en oral administration af bovin Lf (bLf) 100 mg/to gange dagligt eller jernsulfat 520 mg/dag. Antallet af røde blodlegemer, værdierne af hæmoglobin, totalt serumjern, serumferritin, hæmatokrit, serum Interleukin-6 (IL-6) og prohepcidin analyseres før behandling hver 30. dag indtil fødslen.