Bovint laktoferrin för att förebygga och bota järnbrist och järnbristanemi vid komplicerade graviditeter

I industrialiserade länder och utvecklingsländer är järnbrist (ID) och järnbristanemi (IDA) mycket vanliga hos gravida kvinnor. ID och IDA, hos gravida kvinnor som en konsekvens av ett ökat järnbehov, på grund av ökad blodvolym och utveckling av foster-placentaenhet, representerar en hög risk för mödrars och spädbarns hälsa: för tidig förlossning, fostertillväxthämning, låg födelsevikt, och sämre neonatal hälsa. Graden av foster-ID är dock inte alltid lika allvarlig som hos modern, eftersom järnöverföringen från modern till fostret regleras av moderkakan. Särskilt den placenta syncytiotrofoblasten förvärvar ferrijärn bundet till moderns transferrin vid det apikala membranet genom transferrinreceptorer (TfR-1), som märkbart ökar hos gravida kvinnor som lider av ID och IDA. Nyligen har det föreslagits att det mesta av järnöverföringen till fostret, som sker efter den 30:e graviditetsveckan, också involverar placental expression av hepcidin och ferroportin, två proteiner som är kända för att modulera systemisk järnhomeostas hos vuxna. I själva verket är järnhomeostas hårt reglerad genom järnabsorption, lagring och transport. Absorptionen av nästan allt järn i kosten (1-2 mg dagligen), vilket säkerställer järntillförseln i benmärgen, ökar under andra och tredje trimestern av graviditeten till cirka 4 respektive 8 mg/dag. Järnabsorptionen sker i den proximala tolvfingertarmen och inkluderar följande steg: (i) reduktion av järn från ferritillståndet (III) till ferrotillståndet (II) genom ett ferrireduktas (duodenalt cytokrom B; (ii) apikalt upptag av enterocyter följt av transcellulär trafik via divalent metalltransportör 1, (iii) lagring i ferritin och (iv) basolateralt utflöde av järntransportören ferroportin. Ferroportin, den enda kända cellulära järnexportören från vävnader till blod, har hittats i alla celltyper som är involverade i järnexport, inklusive enterocyter, hepatocyter, placentaceller och makrofager som kräver ferroportin för att dagligen återvinna 20 mg järn från lyserade erytrocyter för erytropoes .

En annan central komponent i systemisk järnhomeostas är hepcidin, ett cirkulerande peptidhormon som syntetiseras av hepatocyter under järnbelastningsförhållanden och utsöndras i plasma och urin. Hepcidin reglerar inträdet av järn i plasma genom ferroportin. Hepcidin, genom att binda till ferroportin, orsakar ferroportinfosforylering, internalisering och nedbrytning i lysosomer, vilket hindrar järnexport och förbättrar cytosolisk järnlagring i ferritin. Störningar i järnhomeostas verkar uppstå från hepcidin- och/eller ferroportin-dysreglering. I likhet med regleringen av moderns systemiska järnhomeostas, kontrollerar fetalt hepcidin överföringen av moderns järn över moderkakan till fostret och den förbättrade transporten av järn från placenta och foster är relaterad till ett ökat uttryck av ferroportin på moderkakans basala fostervända membran, i enlighet med enkelriktad mamma-foster järntransport. Även om interaktionen mellan hepcidin och ferroportin kan förklara regleringen av järnhomeostas på systemisk nivå, är järnmetabolismens inverkan på det kritiska stadiet av fostrets utveckling fortfarande okänd.

Reglering av hepcidinuttryck verkar ske på transkriptionsnivå och dess produktion ökas av järnbelastning och inflammation och minskar av anemi och hypoxi.

Även om de molekylära mekanismerna för hepcidinreglering genom järn, syre och anemi fortfarande är oklara, är det känt att Interleukin 6 (IL-6) inducerar transkription av hepcidingenen i hepatocyter. Vid inflammatoriska och infektionssjukdomar bidrar cytokininducerat hepcidinöverskott, genom ferroportinbindning, till utvecklingen av inflammationsanemi, kännetecknad av ID och IDA trots tillräckliga järndepåer. När järnexporten hindras lagras järn i värdceller. Inflammation kan dock bidra till ID och IDA genom hepcidin-oberoende mekanism(er) som nedreglering av ferroportin. Oberoende av hepcidinsyntes verkar höga nivåer av serum IL-6 nedreglera ferroportin-mRNA-uttryck, vilket binder järn inuti celler och blockerar järnflödet till plasma. Oförmågan att exportera järn leder till hypoferremi, minskad pool av serumtransferrin-Fe(III) och järnbegränsad erytropoes.

Den senaste upptäckten av hepcidin-ferroportin-komplex har i hög grad bidragit till att klargöra den gåtfulla mekanismen för systemisk järnhomeostas. Trots detta behandlas järnhomeostasstörningar, som ID och IDA, fortfarande med oral administrering av stora mängder järn som järnsulfat på grund av dess dåliga biotillgänglighet. Oral administrering av järnsulfat misslyckas ofta med att utöva signifikanta effekter på ID och IDA, och orsakar ofta många negativa effekter, inklusive gastrointestinala obehag, illamående, kräkningar, diarré och förstoppning.

Nyligen har en signifikant minskning av totala serumjärn- och serumferritinkoncentrationer relaterad till en ökning av serumkoncentrationen av IL-6 observerats hos gravida kvinnor och hos hemodialyspatienter som behandlats oralt med järn(II)sulfat. Därför kan det antas att kompletterat järn inte exporterades från celler till cirkulationen, utan det ackumulerades inuti cellerna, vilket ökade inflammatorisk status, liknande det som rapporterats hos djur som behandlats med järnsulfat.

Vikten av bevis, som gör att man kan tvivla på effektiviteten och säkerheten av oral administrering av järnsulfat, har stimulerat forskningen om mer effektiva metoder för att förhindra ID och toxicitet i samband med järnöverskott. Behandlingen av ID och IDA under graviditet bör helt omprövas med hänsyn inte bara till den ökade blodvolymen och utvecklingen av foster-placentaenhet, utan även andra faktorer, som IL-6, som inducerar hepcidinuppreglering och ferroportinned- reglering, kan spela en avgörande roll vid järnhomeostasstörningar.

För detta ändamål framträder laktoferrin (Lf), ett katjoniskt järnbindande glykoprotein, som kan kelera vid hög affinitet (KD w10/20 M) två ferrijoner per molekyl (30), som en viktig regulator av systemisk järnhomeostas, som kan för att bota ID och IDA. Lf syntetiseras av exokrina körtlar och neutrofiler på infektions- och inflammationsställen. Hos människor överstiger inte fritt järn 10-18 M för att undvika utfällning, mikrobiell tillväxt och bildning av reaktiva syrearter. Lf i vävnader och sekret och transferrin i blod säkerställer att järn var bundet och knappast tillgängligt som fri jon.

Även om flera funktioner, beroende och oberoende av dess järnbindningsförmåga, har tillskrivits Lf, har våra senaste kliniska prövningar visat att denna naturliga förening kan representera ett intressant tillvägagångssätt i behandlingen av ID och IDA hos gravida kvinnor. Faktum är att ett mjölkderivat av nötkreaturslaktoferrin (bLf) återställer den fysiologiska transporten av järn från vävnader till cirkulationen, och på så sätt botar ID och IDA. Dessutom, till skillnad från järnsulfat, utövar oral administrering av bLf en antiinflammatorisk effekt genom att sänka serumkoncentrationen av IL-6 i okomplicerade graviditeter.

Det hyperkoagulerbara tillståndet representerar en av de fysiologiska förändringarna som inträffar under graviditeten. Den ärftliga trombofilin (HT), en genetisk predisposition för att på ett olämpligt sätt bilda blodproppar, ökar signifikant negativa utfall inklusive återkommande missfall, intrauterin fosterdöd och tillväxthämning, havandeskapsförgiftning och placentabortfall. Det är välkänt att inflammation främjar koagulation och höga nivåer av IL-6 i plasma av HT som påverkar gravida kvinnor med svår havandeskapsförgiftning har upptäckts. Dessutom har förhöjda intraamniotiska IL-6- och IL-8-nivåer korrelerats med för tidig födsel.

Därför kan järntillskott via oral administrering av järnsulfat öka IL-6-nivåerna i serum i okomplicerade graviditeter, vara skadligt för HT som påverkar gravida kvinnor och kan bidra till att öka järnöverskottet i vävnader, inflammation och cellskador.

BLf-förmågan att förebygga och bota ID och IDA tillsammans med dess förmåga att minska IL-6-koncentrationen i serum skulle kunna vara effektiv även vid behandling av ID och IDA hos gravida kvinnor som drabbats av HT.

I denna kliniska prövning får gravida kvinnor som drabbats av ärftlig trombofili (HT), lidande av ID och IDA, oral administrering av bovint Lf (bLf) 100 mg/två gånger om dagen eller järnsulfat 520 mg/dag. Antalet röda blodkroppar, värdena för hemoglobin, totalt serumjärn, serumferritin, hematokrit, serum Interleukin-6 (IL-6) och prohepcidin analyseras före behandling, var 30:e dag fram till förlossningen.