Бычий лактоферрин для профилактики и лечения дефицита железа и железодефицитной анемии при осложненной беременности

В промышленно развитых и развивающихся странах дефицит железа (ЖД) и железодефицитная анемия (ЖДА) широко распространены среди беременных женщин. ЖЖ и ЖДА у беременных как следствие повышенной потребности в железе, обусловленной увеличением объема крови и развитием плодно-плацентарного комплекса, представляют высокий риск для здоровья матери и ребенка: преждевременные роды, задержка роста плода, низкая масса тела при рождении, и низкое неонатальное здоровье. Однако степень ИД плода не всегда такая тяжелая, как у матери, поскольку перенос железа от матери к плоду регулируется плацентой. В частности, плацентарный синцитиотрофобласт приобретает трехвалентное железо, связанное с материнским трансферрином на апикальной мембране через трансферриновые рецепторы (TfR-1), которые заметно увеличиваются у беременных, страдающих ДЖ и ЖДА. Недавно было высказано предположение, что большая часть переноса железа к плоду, происходящая после 30-й недели беременности, также включает плацентарную экспрессию гепсидина и ферропортина, двух белков, которые, как известно, модулируют системный гомеостаз железа у взрослых. На самом деле, гомеостаз железа жестко регулируется за счет всасывания, хранения и транспорта железа. Всасывание почти всего пищевого железа (1-2 мг в день), обеспечивающее поступление железа в костный мозг, во втором и третьем триместре беременности увеличивается примерно до 4 и 8 мг/день соответственно. Всасывание железа происходит в проксимальном отделе двенадцатиперстной кишки и включает следующие этапы: (i) восстановление железа из двухвалентного состояния (III) в двухвалентное состояние (II) с помощью ферредуктазы (дуоденальный цитохром В); (ii) апикальное поглощение энтероцитами. с последующим трансклеточным переносом через переносчик двухвалентного металла 1; (iii) хранение в ферритине и (iv) базолатеральный отток с помощью переносчика железа ферропортина. Ферропортин, единственный известный клеточный экспортер железа из тканей в кровь, был обнаружен во всех типах клеток, участвующих в экспорте железа, включая энтероциты, гепатоциты, плацентарные клетки и макрофаги, которым требуется ферропортин для ежедневной рециркуляции 20 мг железа из лизированных эритроцитов для эритропоэза. .

Другим ключевым компонентом системного гомеостаза железа является гепсидин, циркулирующий пептидный гормон, синтезируемый гепатоцитами в условиях нагрузки железом и секретируемый в плазму и мочу. Гепсидин регулирует поступление железа в плазму через ферропортин. Гепсидин, связываясь с ферропортином, вызывает фосфорилирование, интернализацию и деградацию ферропортина в лизосомах, тем самым препятствуя экспорту железа и увеличивая накопление цитозольного железа в ферритине. Нарушения гомеостаза железа, по-видимому, возникают из-за нарушения регуляции гепсидина и/или ферропортина. Подобно регуляции материнского системного гомеостаза железа, фетальный гепсидин контролирует перенос материнского железа через плаценту к плоду, а усиленный плацентарно-плодный транспорт железа связан с повышенной экспрессией ферропортина на плацентарной базальной мембране, обращенной к плоду, что согласуется с однонаправленный транспорт железа от матери к плоду. Даже если взаимодействие гепсидина с ферропортином может объяснить регуляцию гомеостаза железа на системном уровне, влияние метаболизма железа на критическую стадию развития плода до сих пор неизвестно.

Регуляция экспрессии гепсидина, по-видимому, происходит на уровне транскрипции, и его продукция увеличивается при нагрузке железом и воспалении и снижается при анемии и гипоксии.

Даже если молекулярные механизмы регуляции гепсидина железом, кислородом и анемией все еще неясны, известно, что интерлейкин 6 (ИЛ-6) индуцирует транскрипцию гена гепсидина в гепатоцитах. При воспалительных и инфекционных заболеваниях индуцированный цитокинами избыток гепсидина посредством связывания ферропортина способствует развитию воспалительной анемии, характеризующейся ЖЖ и ЖДА, несмотря на адекватные запасы железа. Когда экспорт железа затруднен, железо сохраняется в клетках-хозяевах. Тем не менее, воспаление может способствовать ДЖ и ЖДА посредством гепсидин-независимого механизма (механизмов) в виде подавления ферропортина. Независимо от синтеза гепсидина высокие уровни сывороточного IL-6, по-видимому, подавляют экспрессию мРНК ферропортина, тем самым изолируя железо внутри клеток и блокируя поступление железа в плазму. Неспособность экспортировать железо приводит к гипоферремии, снижению пула сывороточного трансферрина-Fe(III) и ограниченному по железу эритропоэзу.

Недавнее открытие комплекса гепсидин-ферропортин в значительной степени способствовало выяснению загадочного механизма системного гомеостаза железа. Несмотря на это, нарушения гомеостаза железа, такие как ДЖ и ЖДА, по-прежнему лечат пероральным введением большого количества железа в виде сульфата железа из-за его плохой биодоступности. Пероральное введение сульфата железа часто не оказывает существенного влияния на ДЖ и ЖДА и часто вызывает множество побочных эффектов, включая желудочно-кишечный дискомфорт, тошноту, рвоту, диарею и запор.

В последнее время у беременных женщин и пациентов, находящихся на гемодиализе, перорально получавших сульфат железа, наблюдалось значительное снижение концентрации общего железа и ферритина в сыворотке, связанное с повышением концентрации ИЛ-6 в сыворотке. Следовательно, можно предположить, что добавленное железо не экспортировалось из клеток в кровообращение, а накапливалось внутри клеток, тем самым усиливая воспалительный статус, аналогично тому, что наблюдалось у животных, получавших сульфат железа.

Совокупность доказательств, позволяющих усомниться в эффективности и безопасности перорального приема сульфата железа, стимулировала поиск более эффективных подходов для предотвращения ДЖ и токсичности, связанных с перегрузкой железом. Лечение ДЖ и ЖДА во время беременности должно быть полностью пересмотрено с учетом не только увеличения объема крови и развития плодно-плацентарного комплекса, но и других факторов, таких как ИЛ-6, которые, индуцируя повышающую регуляцию гепсидина и понижающую ферропортин регуляции, может играть ключевую роль в нарушениях гомеостаза железа.

С этой целью лактоферрин (Lf), катионный железосвязывающий гликопротеин, способный хелатировать с высоким сродством (KD w10/20 M) два иона трехвалентного железа на молекулу (30), становится важным регулятором системного гомеостаза железа, способным для лечения ДЖ и ЖДА. ЛФ синтезируется экзокринными железами и нейтрофилами в очагах инфекции и воспаления. У человека свободное железо не превышает 10-18 М, чтобы избежать осаждения, микробного роста и образования активных форм кислорода. ЛФ в тканях и выделениях и трансферрин в крови подтверждают, что железо было связано и едва доступно в виде свободных ионов.

Несмотря на то, что ЛФ приписывают несколько функций, зависящих и не зависящих от его способности связывать железо, наши недавние клинические испытания показали, что это природное соединение может представлять собой интересный подход в терапии ДЖ и ЖДА у беременных женщин. На самом деле производное молока бычий лактоферрин (bLf) восстанавливает физиологический транспорт железа из тканей в кровоток, тем самым излечивая ДЖ и ЖДА. Кроме того, в отличие от сульфата железа пероральное введение бЛФ оказывает противовоспалительное действие за счет снижения концентрации ИЛ-6 в сыворотке при неосложненной беременности.

Состояние гиперкоагуляции представляет собой одно из физиологических изменений, происходящих во время беременности. Наследственная тромбофилия (НТ), генетическая предрасположенность к неправильному образованию тромбов, значительно увеличивает неблагоприятные исходы, включая повторные выкидыши, внутриутробную гибель плода и задержку роста, преэклампсию и отслойку плаценты. Хорошо известно, что воспаление способствует коагуляции, и были обнаружены высокие уровни ИЛ-6 в плазме ГТ, поражающей беременных женщин с тяжелой преэклампсией. Более того, повышенные внутриамниотические уровни ИЛ-6 и ИЛ-8 коррелируют с преждевременными родами.

Таким образом, добавки железа путем перорального введения сульфата железа, повышающие уровень ИЛ-6 в сыворотке при неосложненной беременности, могут быть вредными при ГТ, поражающей беременных женщин, и могут способствовать усилению перегрузки железом в тканях, воспалению и повреждению клеток.

Способность bLf предотвращать и лечить ЖД и ЖДА вместе с его способностью снижать концентрацию ИЛ-6 в сыворотке крови может быть эффективной даже при лечении ЖД и ЖДА у беременных с ГТ.

В этом клиническом испытании беременные женщины, страдающие наследственной тромбофилией (НТ), страдающие ДЖ и ЖДА, получают перорально бычий ЛФ (бЛФ) 100 мг/два раза в день или сульфат железа 520 мг/день. Количество эритроцитов, значения гемоглобина, общего сывороточного железа, сывороточного ферритина, гематокрита, сывороточного интерлейкина-6 (ИЛ-6) и прогепсидина определяют перед терапией каждые 30 дней до родов.