Lactoferrina bovina para prevenir y curar la deficiencia de hierro y la anemia por deficiencia de hierro en embarazos complicados

En los países industrializados y en desarrollo, la deficiencia de hierro (DH) y la anemia por deficiencia de hierro (IDA) son muy prevalentes en mujeres embarazadas. La DH y la IDA, en mujeres embarazadas como consecuencia de un mayor requerimiento de hierro, debido al aumento del volumen sanguíneo y al desarrollo de la unidad feto-placenta, representan un alto riesgo para la salud materna e infantil: parto prematuro, retraso del crecimiento fetal, bajo peso al nacer, y salud neonatal inferior. Sin embargo, el grado de ID fetal no siempre es tan severo como el de la madre, siendo la transferencia de hierro de la madre al feto regulada por la placenta. En particular, el sincitiotrofoblasto placentario adquiere hierro férrico unido a la transferrina materna en la membrana apical a través de los receptores de transferrina (TfR-1), que aumentan notablemente en las gestantes que padecen DH y DH. Recientemente, se ha sugerido que la mayor parte de la transferencia de hierro al feto, que ocurre después de la semana 30 de gestación, también involucra la expresión placentaria de hepcidina y ferroportina, dos proteínas conocidas por modular la homeostasis sistémica del hierro en adultos. De hecho, la homeostasis del hierro está estrictamente regulada a través de la absorción, almacenamiento y transporte del hierro. La absorción de casi todo el hierro de la dieta (1-2 mg diarios), asegurando el aporte de hierro en la médula ósea, en el segundo y tercer trimestre del embarazo aumenta hasta unos 4 y 8 mg/día, respectivamente. La absorción de hierro tiene lugar en el duodeno proximal e incluye los siguientes pasos: (i) reducción del hierro del estado férrico (III) al estado ferroso (II) por una ferrirreductasa (citocromo B duodenal; (ii) captación apical por los enterocitos seguido de tráfico transcelular a través del transportador de metal divalente 1, (iii) almacenamiento en ferritina y (iv) salida basolateral por el transportador de hierro ferroportina. La ferroportina, el único exportador de hierro celular conocido de los tejidos a la sangre, se ha encontrado en todos los tipos de células involucradas en la exportación de hierro, incluidos los enterocitos, hepatocitos, células placentarias y macrófagos que requieren ferroportina para reciclar diariamente 20 mg de hierro de los eritrocitos lisados ​​para la eritropoyesis. .

Otro componente fundamental de la homeostasis del hierro sistémico es la hepcidina, una hormona peptídica circulante sintetizada por los hepatocitos en condiciones de carga de hierro y secretada en el plasma y la orina. La hepcidina regula la entrada de hierro al plasma a través de la ferroportina. La hepcidina, al unirse a la ferroportina, provoca la fosforilación, la internalización y la degradación de la ferroportina en los lisosomas, lo que dificulta la exportación de hierro y mejora el almacenamiento de hierro citosólico en la ferritina. Los trastornos de la homeostasis del hierro parecen surgir de la desregulación de la hepcidina y/o la ferroportina. De manera similar a la regulación de la homeostasis del hierro sistémico materno, la hepcidina fetal controla la transferencia de hierro materno a través de la placenta al feto y el transporte de hierro placentario-fetal mejorado está relacionado con una mayor expresión de ferroportina en la membrana fetal basal de la placenta, en consonancia con transporte unidireccional de hierro madre-feto. Si bien la interacción de la hepcidina con la ferroportina puede explicar la regulación de la homeostasis del hierro a nivel sistémico, aún se desconoce la influencia del metabolismo del hierro en la etapa crítica del desarrollo fetal.

La regulación de la expresión de hepcidina parece ocurrir a nivel transcripcional y su producción aumenta con la carga de hierro y la inflamación y disminuye con la anemia y la hipoxia.

Si bien los mecanismos moleculares de regulación de la hepcidina por el hierro, el oxígeno y la anemia aún no están claros, se sabe que la interleucina 6 (IL-6) induce la transcripción del gen de la hepcidina en los hepatocitos. En los trastornos inflamatorios e infecciosos, el exceso de hepcidina inducido por citoquinas, a través de la unión de ferroportina, contribuye al desarrollo de anemia por inflamación, caracterizada por ID y IDA a pesar de las reservas adecuadas de hierro. Cuando se obstaculiza la exportación de hierro, el hierro se almacena en las células huésped. Sin embargo, la inflamación puede contribuir a la ID y la IDA mediante mecanismos independientes de la hepcidina como la regulación a la baja de la ferroportina. Independientemente de la síntesis de hepcidina, los niveles altos de IL-6 en suero parecen regular a la baja la expresión del ARNm de ferroportina, secuestrando hierro dentro de las células y bloqueando el flujo de hierro hacia el plasma. La incapacidad para exportar hierro conduce a hipoferremia, disminución del pool de transferrina-Fe(III) sérica y eritropoyesis limitada en hierro.

El reciente descubrimiento del complejo hepcidina-ferroportina ha contribuido en gran medida a aclarar el enigmático mecanismo de la homeostasis sistémica del hierro. No obstante, los trastornos de la homeostasis del hierro, como la ID y la IDA, todavía se tratan con la administración oral de grandes cantidades de hierro en forma de sulfato ferroso debido a su escasa biodisponibilidad. La administración oral de sulfato ferroso a menudo no ejerce efectos significativos sobre la ID y la IDA, y con frecuencia causa muchos efectos adversos, que incluyen molestias gastrointestinales, náuseas, vómitos, diarrea y estreñimiento.

Recientemente, se ha observado una disminución significativa de las concentraciones de hierro sérico total y ferritina sérica relacionada con un aumento de la concentración sérica de IL-6 en mujeres embarazadas y en pacientes en hemodiálisis, tratados por vía oral con sulfato ferroso. Por lo tanto, se puede plantear la hipótesis de que el hierro suplementado no se exportó de las células a la circulación, sino que se acumuló dentro de las células, lo que aumentó el estado inflamatorio, de manera similar a lo informado en animales tratados con sulfato ferroso.

El peso de las evidencias, que permiten dudar de la eficacia y seguridad de la administración oral de sulfato ferroso, ha estimulado la investigación de enfoques más efectivos para prevenir la DH y la toxicidad asociada a la sobrecarga de hierro. El tratamiento de la DI y la IDA durante el embarazo debe reconsiderarse por completo teniendo en cuenta no solo el aumento del volumen sanguíneo y el desarrollo de la unidad feto-placenta, sino también otros factores, como la IL-6, que, al inducir la regulación positiva de la hepcidina y la disminución de la ferroportina, regulación, puede desempeñar un papel fundamental en los trastornos de la homeostasis del hierro.

Para ello, la lactoferrina (Lf), una glicoproteína catiónica de unión al hierro, capaz de quelar con alta afinidad (KD w10/20 M) dos iones férricos por molécula (30), se perfila como un importante regulador de la homeostasis sistémica del hierro, capaz para curar DI y IDA. Lf es sintetizada por glándulas exocrinas y neutrófilos en sitios de infección e inflamación. En los seres humanos, el hierro libre no supera los 10-18 M para evitar la precipitación, el crecimiento microbiano y la formación de especies reactivas de oxígeno. Lf en tejidos y secreciones y transferrina en sangre aseguran que el hierro estaba ligado y escasamente disponible como ion libre.

Si bien se han atribuido a Lf varias funciones, dependientes e independientes de su capacidad de unión al hierro, nuestros ensayos clínicos recientes han demostrado que este compuesto natural puede representar un enfoque interesante en la terapia para la ID y la IDA en mujeres embarazadas. De hecho, un derivado de la leche, la lactoferrina bovina (bLf), restaura el transporte fisiológico de hierro desde los tejidos a la circulación, curando así la ID y la IDA. Además, a diferencia del sulfato ferroso, la administración oral de bLf ejerce un efecto antiinflamatorio al disminuir la concentración sérica de IL-6 en embarazos sin complicaciones.

El estado de hipercoagulabilidad representa uno de los cambios fisiológicos que ocurren durante el embarazo. La trombofilia hereditaria (HT), una predisposición genética a la formación inapropiada de coágulos, aumenta significativamente los resultados adversos, incluidos abortos espontáneos recurrentes, muerte fetal intrauterina y retraso del crecimiento, preeclampsia y desprendimiento de placenta. Es bien sabido que la inflamación promueve la coagulación y se han encontrado niveles elevados de IL-6 en plasma de HT que afectan a mujeres embarazadas con preeclampsia severa. Además, los niveles intraamnióticos elevados de IL-6 e IL-8 se han correlacionado con el parto prematuro.

Por lo tanto, la suplementación con hierro a través de la administración oral de sulfato ferroso que aumenta los niveles séricos de IL-6 en embarazos sin complicaciones, podría ser perjudicial en la HTA que afecta a las mujeres embarazadas y podría contribuir a aumentar la sobrecarga de hierro en los tejidos, la inflamación y los daños celulares.

La capacidad de bLf para prevenir y curar DI y IDA junto con su capacidad para disminuir la concentración sérica de IL-6 podría ser eficaz incluso en el tratamiento de DI y IDA en mujeres embarazadas afectadas por HT.

En este ensayo clínico, las mujeres embarazadas afectadas por trombofilia hereditaria (HT), que padecen DH y IDA, reciben una administración oral de Lf bovino (bLf) 100 mg/dos veces al día o sulfato ferroso 520 mg/día. El número de glóbulos rojos, los valores de hemoglobina, hierro sérico total, ferritina sérica, hematocrito, interleucina-6 sérica (IL-6) y prohepcidina se analizan antes de la terapia, cada 30 días hasta el parto.