Lactoferrina bovina para prevenir e curar a deficiência de ferro e a anemia por deficiência de ferro em gestações complicadas

Nos países industrializados e em desenvolvimento, a deficiência de ferro (ID) e a anemia por deficiência de ferro (ADF) são altamente prevalentes em mulheres grávidas. DI e IDA, em mulheres grávidas como consequência de um aumento da necessidade de ferro, devido ao aumento do volume sanguíneo e ao desenvolvimento da unidade feto-placentária, representam um alto risco para a saúde materna e infantil: parto prematuro, retardo do crescimento fetal, baixo peso ao nascer, e saúde neonatal inferior. No entanto, o grau de DI fetal nem sempre é tão grave quanto na mãe, sendo a transferência de ferro da mãe para o feto regulada pela placenta. Em particular, o sinciciotrofoblasto placentário adquire ferro férrico ligado à transferrina materna na membrana apical através dos receptores de transferrina (TfR-1), que aumentam visivelmente em mulheres grávidas que sofrem de ID e IDA. Recentemente, foi sugerido que a maior parte da transferência de ferro para o feto, ocorrendo após a 30ª semana de gestação, também envolve a expressão placentária de hepcidina e ferroportina, duas proteínas conhecidas por modular a homeostase sistêmica do ferro em adultos. Na verdade, a homeostase do ferro é rigidamente regulada por meio da absorção, armazenamento e transporte do ferro. A absorção de quase todo o ferro dietético (1-2 mg por dia), garantindo o suprimento de ferro na medula óssea, no segundo e terceiro trimestres da gravidez aumenta até cerca de 4 e 8 mg/dia, respectivamente. A absorção de ferro ocorre no duodeno proximal e inclui as seguintes etapas: (i) redução do ferro do estado férrico (III) para o estado ferroso (II) por uma ferrireductase (citocromo B duodenal; (ii) captação apical pelos enterócitos seguido por tráfego transcelular via transportador de metal bivalente 1, (iii) armazenamento em ferritina e (iv) efluxo basolateral pelo transportador de ferro ferroportina. A ferroportina, o único exportador de ferro celular conhecido dos tecidos para o sangue, foi encontrada em todos os tipos de células envolvidas na exportação de ferro, incluindo enterócitos, hepatócitos, células placentárias e macrófagos que requerem ferroportina para reciclar diariamente 20 mg de ferro de eritrócitos lisados ​​para eritropoiese .

Outro componente essencial da homeostase do ferro sistêmico é a hepcidina, um hormônio peptídico circulante sintetizado pelos hepatócitos em condições de sobrecarga de ferro e secretado no plasma e na urina. A hepcidina regula a entrada de ferro no plasma através da ferroportina. A hepcidina, ao se ligar à ferroportina, causa fosforilação, internalização e degradação da ferroportina nos lisossomos, dificultando assim a exportação de ferro e aumentando o armazenamento citosólico de ferro na ferritina. Os distúrbios da homeostase do ferro parecem surgir da desregulação da hepcidina e/ou da ferroportina. Da mesma forma que a regulação da homeostase do ferro sistêmico materno, a hepcidina fetal controla a transferência de ferro materno através da placenta para o feto e o aumento do transporte placentário-fetal de ferro está relacionado a uma expressão aumentada de ferroportina na membrana basal fetal voltada para a placenta, consistente com transporte unidirecional de ferro mãe-feto. Mesmo que a interação da hepcidina com a ferroportina possa explicar a regulação da homeostase do ferro em nível sistêmico, a influência do metabolismo do ferro na fase crítica do desenvolvimento fetal ainda é desconhecida.

A regulação da expressão da hepcidina parece ocorrer no nível transcricional e sua produção é aumentada pela sobrecarga de ferro e inflamação e diminuída pela anemia e hipóxia.

Mesmo que os mecanismos moleculares de regulação da hepcidina pelo ferro, oxigênio e anemia ainda não estejam claros, sabe-se que a Interleucina 6 (IL-6) induz a transcrição do gene da hepcidina nos hepatócitos. Em distúrbios inflamatórios e infecciosos, o excesso de hepcidina induzido por citocinas, por meio da ligação da ferroportina, contribui para o desenvolvimento de anemia da inflamação, caracterizada por DI e IDA, apesar dos estoques adequados de ferro. Quando a exportação de ferro é prejudicada, o ferro é armazenado nas células hospedeiras. No entanto, a inflamação pode contribuir para ID e IDA por mecanismo(s) independente(s) de hepcidina, como a regulação negativa da ferroportina. Independentemente da síntese de hepcidina, altos níveis séricos de IL-6 parecem diminuir a expressão do mRNA da ferroportina, sequestrando ferro no interior das células e bloqueando o fluxo de ferro para o plasma. A incapacidade de exportar ferro leva à hipoferremia, diminuição do pool sérico de transferrina-Fe(III) e eritropoiese limitada por ferro.

A recente descoberta do complexo hepcidina-ferroportina contribuiu muito para esclarecer o enigmático mecanismo da homeostase sistêmica do ferro. No entanto, distúrbios da homeostase do ferro, como ID e IDA, ainda são tratados com administração oral de grande quantidade de ferro na forma de sulfato ferroso devido à sua baixa biodisponibilidade. A administração oral de sulfato ferroso muitas vezes falha em exercer efeitos significativos sobre ID e IDA e frequentemente causa muitos efeitos adversos, incluindo desconforto gastrointestinal, náusea, vômito, diarreia e constipação.

Recentemente, uma diminuição significativa das concentrações séricas de ferro total e ferritina sérica relacionada ao aumento da concentração sérica de IL-6 foi observada em mulheres grávidas e em pacientes em hemodiálise, tratados oralmente com sulfato ferroso. Portanto, pode-se supor que o ferro suplementado não foi exportado das células para a circulação, mas foi acumulado no interior das células, aumentando assim o estado inflamatório, semelhante ao relatado em animais tratados com sulfato ferroso.

O peso das evidências, que colocam em dúvida a eficácia e a segurança da administração oral de sulfato ferroso, tem estimulado a pesquisa de abordagens mais eficazes para prevenir a DI e a toxicidade associada à sobrecarga de ferro. O tratamento de DI e IDA durante a gravidez deve ser totalmente reconsiderado levando em consideração não apenas o aumento do volume sanguíneo e o desenvolvimento da unidade feto-placentária, mas também outros fatores, como a IL-6, que, induzindo o up-regulation da hepcidina e o down-regulation da ferroportina. regulação, pode desempenhar um papel fundamental nos distúrbios da homeostase do ferro.

Para tanto, a lactoferrina (Lf), uma glicoproteína catiônica de ligação ao ferro, capaz de quelar em alta afinidade (KD w10/20 M) dois íons férricos por molécula (30), está emergindo como um importante regulador da homeostase sistêmica do ferro, capaz para curar ID e IDA. O Lf é sintetizado por glândulas exócrinas e neutrófilos em locais de infecção e inflamação. Em humanos, o ferro livre não excede 10-18 M para evitar precipitação, crescimento microbiano e formação de espécies reativas de oxigênio. A Lf nos tecidos e secreções e a transferrina no sangue garantem que o ferro estava ligado e dificilmente disponível como íon livre.

Ainda que várias funções, dependentes e independentes de sua capacidade de ligação ao ferro, tenham sido atribuídas ao Lf, nossos ensaios clínicos recentes demonstraram que este composto natural pode representar uma abordagem interessante na terapia para DI e IDA em mulheres grávidas. Na verdade, uma lactoferrina bovina derivada do leite (bLf) restaura o transporte fisiológico de ferro dos tecidos para a circulação, curando assim a DI e a IDA. Além disso, diferentemente do sulfato ferroso, a administração oral de bLf exerce efeito anti-inflamatório ao diminuir a concentração sérica de IL-6 em gestações não complicadas.

O estado de hipercoagulabilidade representa uma das alterações fisiológicas que ocorrem durante a gravidez. A trombofilia hereditária (TH), uma predisposição genética para formar coágulos de forma inadequada, aumenta significativamente os resultados adversos, incluindo abortos recorrentes, morte fetal intrauterina e retardo de crescimento, pré-eclâmpsia e descolamento prematuro da placenta. É bem conhecido que a inflamação promove a coagulação e altos níveis de IL-6 no plasma de HT afetando mulheres grávidas com pré-eclâmpsia grave foram encontrados. Além disso, níveis elevados de IL-6 e IL-8 intra-amniótica foram correlacionados com parto prematuro.

Portanto, a suplementação de ferro via administração oral de sulfato ferroso, aumentando os níveis séricos de IL-6 em gestações não complicadas, pode ser deletéria na TH que afeta mulheres grávidas e pode contribuir para aumentar a sobrecarga de ferro nos tecidos, inflamação e danos celulares.

A capacidade do bLf de prevenir e curar DI e IDA, juntamente com sua capacidade de diminuir a concentração sérica de IL-6, pode ser eficaz mesmo no tratamento de DI e IDA em gestantes afetadas por HT.

Neste ensaio clínico, mulheres grávidas com trombofilia hereditária (HT), portadoras de DI e IDA, recebem uma administração oral de Lf bovino (bLf) 100 mg/duas vezes ao dia ou sulfato ferroso 520 mg/dia. O número de glóbulos vermelhos, os valores de hemoglobina, ferro sérico total, ferritina sérica, hematócrito, interleucina-6 sérica (IL-6) e prohepcidina são analisados ​​antes da terapia, a cada 30 dias até o parto.