牛乳铁蛋白预防和治疗妊娠合并缺铁和缺铁性贫血

在工业化国家和发展中国家，孕妇缺铁 (ID) 和缺铁性贫血 (IDA) 非常普遍。 由于血容量增加和胎儿胎盘单位发育导致铁需求增加，孕妇 ID 和 IDA 对母婴健康构成高风险：早产、胎儿生长迟缓、低出生体重、和较差的新生儿健康状况。 然而，胎儿ID的程度并不总是像母亲那样严重，这是铁从母亲转移到胎盘调节的胎儿。 特别是，胎盘合体滋养层通过转铁蛋白受体 (TfR-1) 在顶膜获得与母体转铁蛋白结合的三价铁，这在患有 ID 和 IDA 的孕妇中显着增加。 最近，有人提出，大多数铁转移到胎儿，发生在妊娠 30 周后，还涉及铁调素和铁转运蛋白的胎盘表达，这两种蛋白质已知可调节成人的全身铁稳态。 事实上，铁的稳态通过铁的吸收、储存和运输受到严格调节。 几乎所有膳食铁（每天 1-2 毫克）的吸收，确保骨髓中的铁供应，在怀孕的第二和第三个三个月分别增加到大约 4 和 8 毫克/天。 铁的吸收发生在十二指肠近端，包括以下步骤：(i) 通过铁还原酶（十二指肠细胞色素 B）将铁从铁态 (III) 还原为亚铁态 (II)；(ii) 肠细胞顶端摄取随后通过二价金属转运蛋白 1 进行跨细胞运输；(iii) 储存到铁蛋白中；以及 (iv) 铁转运蛋白铁转运蛋白的基底外侧流出。 铁转运蛋白是唯一已知的从组织进入血液的细胞铁输出蛋白，已在所有参与铁输出的细胞类型中发现，包括肠细胞、肝细胞、胎盘细胞和巨噬细胞，这些细胞需要铁转运蛋白每天从裂解的红细胞中回收 20 毫克铁用于红细胞生成.

全身铁稳态的另一个关键成分是铁调素，这是一种循环肽激素，由肝细胞在铁负荷条件下合成并分泌到血浆和尿液中。 铁调素通过铁转运蛋白调节铁进入血浆。 铁调素通过与铁转运蛋白结合，导致铁转运蛋白在溶酶体中磷酸化、内化和降解，从而阻碍铁输出并增强铁蛋白中的细胞溶质铁储存。 铁稳态失调似乎是由铁调素和/或铁转运蛋白失调引起的。 与母体全身铁稳态的调节类似，胎儿铁调素控制母体铁通过胎盘向胎儿的转移，增强的胎盘-胎儿铁转运与胎盘基底胎儿膜上铁转运蛋白表达增加有关，与单向母胎铁运输。 即使铁调素与铁转运蛋白的相互作用可以解释全身水平的铁稳态调节，铁代谢对胎儿发育关键阶段的影响仍然未知。

hepcidin 表达的调节似乎发生在转录水平，其产量因铁负荷和炎症而增加，因贫血和缺氧而减少。

即使铁、氧和贫血调节铁调素的分子机制仍不清楚，但已知白细胞介素 6 (IL-6) 可诱导肝细胞中铁调素基因的转录。 在炎症和感染性疾病中，细胞因子通过铁转运蛋白结合诱导铁调素过量，导致炎症性贫血的发展，尽管铁储存充足，但仍以 ID 和 IDA 为特征。 当铁输出受阻时，铁会储存在宿主细胞中。 然而，炎症可能通过与铁调素无关的机制作为铁转运蛋白的下调来促进 ID 和 IDA。 独立于铁调素合成，高水平的血清 IL-6 似乎下调铁转运蛋白 mRNA 表达，从而将铁隔离在细胞内并阻止铁流入血浆。 无法输出铁会导致低铁血症、血清转铁蛋白-Fe(III) 池减少和铁限制性红细胞生成。

最近发现的铁调素-铁转运蛋白复合物极大地有助于阐明全身铁稳态的神秘机制。 尽管如此，铁稳态失调，如 ID 和 IDA，由于其生物利用度差，仍然通过口服大量铁如硫酸亚铁来治疗。 口服硫酸亚铁往往不能对 ID 和 IDA 产生显着影响，并且经常引起许多不良反应，包括胃肠道不适、恶心、呕吐、腹泻和便秘。

最近，在孕妇和接受硫酸亚铁口服治疗的血液透析患者中​​观察到与血清 IL-6 浓度升高相关的总血清铁和血清铁蛋白浓度显着降低。 因此，可以假设补充的铁不是从细胞输出到循环，而是在细胞内积累，从而增加炎症状态，类似于用硫酸亚铁处理的动物中报道的情况。

大量证据让人们怀疑口服硫酸亚铁的有效性和安全性，这刺激了对更有效的方法的研究，以预防与铁过载相关的 ID 和毒性。 妊娠期 ID 和 IDA 的治疗应完全重新考虑，不仅要考虑增加的血容量和胎儿胎盘单位的发育，还要考虑其他因素，如 IL-6，它诱导铁调素上调和铁转运蛋白下调调节，可以在铁稳态紊乱中发挥关键作用。

为此，乳铁蛋白 (Lf) 是一种阳离子铁结合糖蛋白，能够以高亲和力 (KD w10/20 M) 螯合每分子两个铁离子 (30)，正在成为全身铁稳态的重要调节剂，能够治疗 ID 和 IDA。 Lf由感染和炎症部位的外分泌腺和中性粒细胞合成。 在人体中，游离铁不超过 10-18 M，以避免沉淀、微生物生长和活性氧的形成。 组织和分泌物中的 Lf 以及血液中的转铁蛋白确保铁被结合并且几乎不能以游离离子形式存在。

即使依赖于和独立于其铁结合能力的几种功能都归因于 Lf，我们最近的临床试验已经证明，这种天然化合物可能代表一种有趣的治疗孕妇 ID 和 IDA 的方法。 事实上，牛奶衍生物牛乳铁蛋白 (bLf) 可恢复铁从组织到循环的生理运输，从而治愈 ID 和 IDA。 此外，与硫酸亚铁不同，bLf 口服给药通过降低无并发症妊娠的血清 IL-6 浓度发挥抗炎作用。

高凝状态代表怀孕期间发生的生理变化之一。 遗传性血栓形成倾向 (HT) 是一种不适当形成血块的遗传倾向，会显着增加不良后果，包括反复流产、胎儿宫内死亡和生长迟缓、先兆子痫和胎盘早剥。 众所周知，炎症会促进凝血，并且已经发现影响患有严重先兆子痫的孕妇的 HT 血浆中高水平的 IL-6。 此外，羊膜内 IL-6 和 IL-8 水平升高与早产相关。

因此，通过口服硫酸亚铁补充铁会增加无并发症妊娠的血清 IL-6 水平，这可能对影响孕妇的 HT 有害，并可能有助于增强组织中的铁过载、炎症和细胞损伤。

bLf 预防和治疗 ID 和 IDA 的能力及其降低血清 IL-6 浓度的能力甚至可以有效治疗受 HT 影响的孕妇的 ID 和 IDA。

在这项临床试验中，受遗传性血栓形成倾向 (HT) 影响、患有 ID 和 IDA 的孕妇口服牛 Lf (bLf) 100 mg/天两次或硫酸亚铁 520 mg/天。 治疗前每 30 天检测一次红细胞数量、血红蛋白值、血清总铁、血清铁蛋白、血细胞比容、血清白介素 6 (IL-6) 和 prohepcidin。