Bovint laktoferrin for å forebygge og kurere jernmangel og jernmangelanemi i kompliserte svangerskap

I industrialiserte land og utviklingsland er jernmangel (ID) og jernmangelanemi (IDA) svært utbredt hos gravide kvinner. ID og IDA, hos gravide kvinner som en konsekvens av økt jernbehov, på grunn av økt blodvolum og utvikling av foster-morkakeenhet, representerer en høy risiko for mors og spedbarns helse: prematur fødsel, fosterveksthemning, lav fødselsvekt, og dårligere nyfødthelse. Graden av foster-ID er imidlertid ikke alltid like alvorlig som hos mor, da jernoverføring fra mor til foster reguleres av morkaken. Spesielt får placentasyncytiotrofoblasten ferrijern bundet til mors transferrin ved den apikale membranen gjennom transferrinreseptorer (TfR-1), som merkbart øker hos gravide kvinner som lider av ID og IDA. Nylig har det blitt antydet at mesteparten av jernoverføring til fosteret, som skjer etter 30. svangerskapsuke, også involverer placental ekspresjon av hepcidin og ferroportin, to proteiner som er kjent for å modulere systemisk jernhomeostase hos voksne. Faktisk er jernhomeostase tett regulert gjennom jernabsorpsjon, lagring og transport. Absorpsjonen av nesten alt jern i kosten (1-2 mg daglig), som sikrer jerntilførselen i benmargen, øker i andre og tredje trimester av svangerskapet til henholdsvis ca. 4 og 8 mg/dag. Jernabsorpsjonen finner sted i den proksimale duodenum og inkluderer følgende trinn: (i) reduksjon av jern fra jerntilstand (III) til jernholdig tilstand (II) med en ferrireduktase (duodenalt cytokrom B; (ii) apikalt opptak av enterocytter etterfulgt av transcellulær handel via divalent metalltransportør 1; (iii) lagring i ferritin; og (iv) basolateral utstrømning av jerntransportøren ferroportin. Ferroportin, den eneste kjente cellulære jerneksportøren fra vev til blod, har blitt funnet i alle celletyper involvert i jerneksport, inkludert enterocytter, hepatocytter, placentaceller og makrofager som krever ferroportin for daglig resirkulering av 20 mg jern fra lyserte erytrocytter for erytropoese .

En annen sentral komponent i systemisk jernhomeostase er hepcidin, et sirkulerende peptidhormon syntetisert av hepatocytter under jernbelastningsforhold og utskilt i plasma og urin. Hepcidin regulerer inntreden av jern i plasma gjennom ferroportin. Hepcidin, ved å binde seg til ferroportin, forårsaker ferroportin-fosforylering, internalisering og nedbrytning i lysosomer, og hindrer dermed jerneksport og øker cytosolisk jernlagring i ferritin. Jernhomeostaseforstyrrelser ser ut til å oppstå fra hepcidin- og/eller ferroportin-dysregulering. I likhet med reguleringen av mors systemiske jernhomeostase, kontrollerer føtalt hepcidin overføringen av morsjern over morkaken til fosteret, og den forbedrede placentale-føtale jerntransporten er relatert til økt ekspresjon av ferroportin på placental basal fostervendt membran, i samsvar med ensrettet mor-foster jerntransport. Selv om interaksjonen mellom hepcidin og ferroportin kan forklare reguleringen av jernhomeostase på systemisk nivå, er påvirkningen av jernmetabolisme på kritisk stadium av fosterutviklingen fortsatt ukjent.

Regulering av hepcidinekspresjon ser ut til å skje på transkripsjonsnivå, og produksjonen økes ved jernbelastning og betennelse og reduseres ved anemi og hypoksi.

Selv om de molekylære mekanismene for hepcidinregulering av jern, oksygen og anemi fortsatt er uklare, er det kjent at Interleukin 6 (IL-6) induserer transkripsjon av hepcidingenet i hepatocytter. Ved inflammatoriske og infeksjonsforstyrrelser bidrar cytokinindusert hepcidinoverskudd, gjennom ferroportinbinding, til utvikling av betennelsesanemi, karakterisert ved ID og IDA til tross for tilstrekkelige jernlagre. Når jerneksport hindres, lagres jern i vertsceller. Imidlertid kan betennelse bidra til ID og IDA ved hepcidin-uavhengige mekanismer som nedregulering av ferroportin. Uavhengig av hepcidinsyntese, ser det ut til at høye nivåer av serum IL-6 nedregulerer ferroportin-mRNA-ekspresjonen, og dermed sekvestrerer jern inne i cellene og blokkerer jernstrømmen til plasma. Manglende evne til å eksportere jern fører til hypoferremi, redusert samling av serumtransferrin-Fe(III) og jernbegrenset erytropoese.

Den nylige oppdagelsen av hepcidin-ferroportin-komplekset har i stor grad bidratt til å klargjøre den gåtefulle mekanismen for systemisk jernhomeostase. Til tross for dette behandles jernhomeostaseforstyrrelser, som ID og IDA, fortsatt med oral administrering av store mengder jern som jernsulfat på grunn av dets dårlige biotilgjengelighet. Peroral administrering av jernsulfat unnlater ofte å ha signifikante effekter på ID og IDA, og forårsaker ofte mange uønskede effekter, inkludert gastrointestinalt ubehag, kvalme, oppkast, diaré og forstoppelse.

Nylig er det observert en signifikant reduksjon av totalt serumjern- og serumferritinkonsentrasjoner relatert til en økning i serum-IL-6-konsentrasjonen hos gravide kvinner og hos hemodialysepasienter som er oralt behandlet med ferrosulfat. Derfor kan det antas at tilsatt jern ikke ble eksportert fra cellene til sirkulasjonen, men det ble akkumulert inne i cellene, og dermed økt inflammatorisk status, på samme måte som rapportert hos dyr behandlet med jernsulfat.

Vekten av bevis, som lar tvil om effektiviteten og sikkerheten til oral administrering av jernsulfat, har stimulert forskningen på mer effektive tilnærminger for å forhindre ID og toksisitet forbundet med jernoverskudd. Behandlingen av ID og IDA under graviditet bør revurderes med hensyn til ikke bare økt blodvolum og utvikling av foster-placenta-enhet, men også andre faktorer, som IL-6, som induserer hepcidin-oppregulering og ferroportin-ned- regulering, kan spille en sentral rolle i jernhomeostaseforstyrrelser.

For dette formålet fremstår laktoferrin (Lf), et kationisk jernbindende glykoprotein, i stand til å chelatere ved høy affinitet (KD w10/20 M) to ferriioner per molekyl (30), som en viktig regulator av systemisk jernhomeostase, i stand til å å kurere ID og IDA. Lf syntetiseres av eksokrine kjertler og nøytrofiler på infeksjons- og betennelsessteder. Hos mennesker overstiger ikke fritt jern 10-18 M for å unngå nedbør, mikrobiell vekst og dannelse av reaktive oksygenarter. Lf i vev og sekreter og transferrin i blod sikrer at jern var bundet og knapt tilgjengelig som fri-ion.

Selv om flere funksjoner, avhengige og uavhengige av dens jernbindingsevne, har blitt tilskrevet Lf, har våre nylige kliniske studier vist at denne naturlige forbindelsen kan representere en interessant tilnærming i terapien for ID og IDA hos gravide kvinner. Faktisk gjenoppretter et melkederivat bovint laktoferrin (bLf) den fysiologiske transporten av jern fra vev til sirkulasjon, og kurerer dermed ID og IDA. Dessuten, forskjellig fra jern(II)sulfat, utøver bLf oral administrering en antiinflammatorisk effekt ved å redusere serum IL-6-konsentrasjonen i ukompliserte svangerskap.

Den hyperkoagulerbare tilstanden representerer en av de fysiologiske endringene som skjer under graviditet. Den arvelige trombofilien (HT), en genetisk disposisjon for uhensiktsmessig dannelse av blodpropper, øker betydelig uønskede utfall, inkludert gjentatte spontanaborter, intrauterin fosterdød og veksthemming, svangerskapsforgiftning og placentaavbrudd. Det er velkjent at betennelse fremmer koagulasjon og høye nivåer av IL-6 i plasma av HT som påvirker gravide kvinner med alvorlig svangerskapsforgiftning er funnet. Dessuten har forhøyede intra-amniotiske IL-6- og IL-8-nivåer blitt korrelert til prematur fødsel.

Derfor kan jerntilskudd via oral administrering av jernsulfat øke serum-IL-6-nivåene i ukompliserte svangerskap, være skadelig i HT som påvirker gravide kvinner og kan bidra til å øke jernoverskudd i vev, betennelse og celleskader.

bLf-evnen til å forebygge og kurere ID og IDA sammen med dens evne til å redusere IL-6-konsentrasjonen i serum kan være effektiv selv i behandlingen av ID og IDA hos gravide kvinner som er rammet av HT.

I denne kliniske studien får gravide kvinner som er rammet av arvelig trombofili (HT), lider av ID og IDA, oral administrering av bovin Lf (bLf) 100 mg/to ganger daglig eller jernsulfat 520 mg/dag. Antall røde blodlegemer, verdiene av hemoglobin, totalt serumjern, serumferritin, hematokrit, serum Interleukin-6 (IL-6) og prohepcidin analyseres før behandling, hver 30. dag frem til fødsel.