Bovinní laktoferin k prevenci a léčbě nedostatku železa a anémie z nedostatku železa u komplikovaných těhotenství

V průmyslově vyspělých a rozvojových zemích je u těhotných žen vysoce rozšířený nedostatek železa (ID) a anémie z nedostatku železa (IDA). ID a IDA představují u těhotných žen v důsledku zvýšené potřeby železa v důsledku zvýšeného objemu krve a rozvoje fetálně-placentární jednotky vysoké riziko pro zdraví matek a kojenců: předčasný porod, retardace růstu plodu, nízká porodní hmotnost, a horší zdraví novorozenců. Stupeň ID plodu však není vždy tak závažný jako u matky, protože přenos železa z matky na plod je regulován placentou. Konkrétně placentární syncytiotrofoblast získává železité železo vázané na mateřský transferin na apikální membráně prostřednictvím transferinových receptorů (TfR-1), které se znatelně zvyšují u těhotných žen trpících ID a IDA. Nedávno bylo navrženo, že většina přenosu železa do plodu, ke kterému dochází po 30. týdnu gestace, také zahrnuje placentární expresi hepcidinu a ferroportinu, dvou proteinů, o kterých je známo, že modulují systémovou homeostázu železa u dospělých. Homeostáza železa je ve skutečnosti přísně regulována absorpcí, skladováním a transportem železa. Absorpce téměř veškerého železa z potravy (1-2 mg denně), zajišťující zásoby železa v kostní dřeni, se ve druhém a třetím trimestru těhotenství zvyšuje až na přibližně 4 a 8 mg/den, v tomto pořadí. Absorpce železa probíhá v proximálním duodenu a zahrnuje následující kroky: (i) redukce železa z železitého stavu (III) do železnatého stavu (II) ferrireduktázou (duodenální cytochrom B; (ii) apikální příjem enterocyty následuje transcelulární transport přes transportér dvojmocného kovu 1, (iii) skladování do feritinu a (iv) bazolaterální eflux transportérem železa ferroportinem. Ferroportin, jediný známý buněčný exportér železa z tkání do krve, byl nalezen ve všech typech buněk zapojených do exportu železa, včetně enterocytů, hepatocytů, placentárních buněk a makrofágů, které potřebují ferroportin k denní recyklaci 20 mg železa z lyžovaných erytrocytů pro erytropoézu. .

Další stěžejní složkou systémové homeostázy železa je hepcidin, cirkulující peptidový hormon syntetizovaný hepatocyty v podmínkách zatížení železem a vylučovaný do plazmy a moči. Hepcidin reguluje vstup železa do plazmy prostřednictvím ferroportinu. Hepcidin vazbou na ferroportin způsobuje fosforylaci ferroportinu, internalizaci a degradaci v lysozomech, čímž brání exportu železa a zvyšuje ukládání cytosolického železa ve feritinu. Poruchy homeostázy železa zřejmě pocházejí z dysregulace hepcidinu a/nebo ferroportinu. Podobně jako u regulace mateřské systémové homeostázy železa řídí fetální hepcidin přenos mateřského železa přes placentu k plodu a zvýšený transport železa mezi placentou a plodem souvisí se zvýšenou expresí ferroportinu na placentární bazální membráně přivrácené k plodu. jednosměrný transport železa matka-plod. I když interakce hepcidinu s ferroportinem může vysvětlit regulaci homeostázy železa na systémové úrovni, stále není znám vliv metabolismu železa na kritickou fázi vývoje plodu.

Zdá se, že k regulaci exprese hepcidinu dochází na transkripční úrovni a jeho produkce je zvýšena zatížením železem a zánětem a snížena anémií a hypoxií.

I když jsou molekulární mechanismy regulace hepcidinu železem, kyslíkem a anémií stále nejasné, je známo, že interleukin 6 (IL-6) indukuje transkripci genu pro hepcidin v hepatocytech. U zánětlivých a infekčních poruch přispívá cytokinem indukovaný nadbytek hepcidinu prostřednictvím vazby feroportinu k rozvoji zánětlivé anémie charakterizované ID a IDA navzdory dostatečným zásobám železa. Když je export železa znemožněn, železo se ukládá v hostitelských buňkách. Zánět však může přispívat k ID a IDA mechanismem nezávislým na hepcidinu, jako je down-regulace feroportinu. Nezávisle na syntéze hepcidinu se zdá, že vysoké hladiny sérového IL-6 snižují expresi mRNA ferroportinu, čímž sekvestrují železo uvnitř buněk a blokují tok železa do plazmy. Neschopnost exportovat železo vede k hypoferémii, snížené zásobě sérového transferinu-Fe(III) a erytropoéze omezené na železo.

Nedávný objev komplexu hepcidin-ferroportin významně přispěl k objasnění záhadného mechanismu systémové homeostázy železa. Nehledě na poruchy homeostázy železa, jako ID a IDA, se stále léčí perorálním podáváním velkého množství železa ve formě síranu železnatého kvůli jeho špatné biologické dostupnosti. Orální podávání síranu železnatého často nevykazuje významné účinky na ID a IDA a často způsobuje mnoho nežádoucích účinků, včetně gastrointestinálního nepohodlí, nevolnosti, zvracení, průjmu a zácpy.

Nedávno byl pozorován významný pokles celkového sérového železa a sérových koncentrací feritinu související se zvýšením sérové ​​koncentrace IL-6 u těhotných žen au hemodialyzovaných pacientů, kteří byli perorálně léčeni síranem železnatým. Proto lze předpokládat, že doplněné železo nebylo exportováno z buněk do oběhu, ale bylo akumulováno uvnitř buněk, čímž se zvýšil zánětlivý stav, podobně jako u zvířat léčených síranem železnatým.

Váha důkazů, které vedly k pochybnostem o účinnosti a bezpečnosti perorálního podávání síranu železnatého, podnítila výzkum účinnějších přístupů k prevenci ID a toxicity spojené s přetížením železem. Léčba ID a IDA během těhotenství by měla být zcela přehodnocena s ohledem nejen na zvýšený objem krve a vývoj fetálně-placentární jednotky, ale také na další faktory, jako je IL-6, který indukuje up-regulaci hepcidinu a down-feroportin. regulace, může hrát klíčovou roli při poruchách homeostázy železa.

Pro tento účel se jako důležitý regulátor systémové homeostázy železa objevuje laktoferin (Lf), kationtový glykoprotein vázající železo, schopný chelatovat s vysokou afinitou (KD w10/20 M) dva železité ionty na molekulu (30). vyléčit ID a IDA. Lf je syntetizován exokrinními žlázami a neutrofily v místech infekce a zánětu. U lidí volné železo nepřesahuje 10-18 M, aby se zabránilo srážení, mikrobiálnímu růstu a tvorbě reaktivních forem kyslíku. Lf ve tkáních a sekretech a transferin v krvi zaručují, že železo bylo vázáno a jen stěží dostupné jako volné ionty.

I když bylo Lf přisuzováno několik funkcí, závislých a nezávislých na jeho schopnosti vázat železo, naše nedávné klinické studie prokázaly, že tato přírodní sloučenina může představovat zajímavý přístup v terapii ID a IDA u těhotných žen. Mléčný derivát bovinního laktoferinu (bLf) ve skutečnosti obnovuje fyziologický transport železa z tkání do oběhu, čímž léčí ID a IDA. Kromě toho, na rozdíl od síranu železnatého, má bLf orální podávání protizánětlivý účinek snížením koncentrace IL-6 v séru u nekomplikovaných těhotenství.

Hyperkoagulační stav představuje jednu z fyziologických změn probíhajících během těhotenství. Dědičná trombofilie (HT), genetická predispozice k nepřiměřené tvorbě sraženin, významně zvyšuje nepříznivé výsledky včetně opakovaných potratů, intrauterinní smrti plodu a zpomalení růstu, preeklampsie a abrupce placenty. Je dobře známo, že zánět podporuje koagulaci a byly zjištěny vysoké hladiny IL-6 v plazmě HT postihující těhotné ženy s těžkou preeklampsií. Navíc zvýšené intraamniotické hladiny IL-6 a IL-8 korelovaly s předčasným porodem.

Proto suplementace železem prostřednictvím perorálního podávání síranu železnatého zvyšující hladiny IL-6 v séru u nekomplikovaných těhotenství by mohla být škodlivá u HT postihující těhotné ženy a mohla by přispět ke zvýšení přetížení tkání železem, zánětu a poškození buněk.

Schopnost bLf předcházet a léčit ID a IDA spolu se schopností snižovat koncentraci IL-6 v séru by mohla být účinná i při léčbě ID a IDA u těhotných žen postižených HT.

V této klinické studii dostávají těhotné ženy postižené dědičnou trombofilií (HT), trpící ID a IDA, perorální podávání hovězího Lf (bLf) 100 mg/dvakrát denně nebo síranu železnatého 520 mg/den. Počet červených krvinek, hodnoty hemoglobinu, celkového sérového železa, sérového feritinu, hematokritu, sérového interleukinu-6 (IL-6) a prohepcidinu se stanovují před léčbou, každých 30 dní až do porodu.