ALLの小児におけるクロファラビンまたは高用量シタラビンおよびペガスパルガーゼ

目的:

主要な

• 試験の第 1 段階で、高リスクの急性リンパ芽球性白血病患者を対象に、ペガスパルガーゼと併用したクロファラビンの安全性と有効性を調査すること。 (フェーズⅡ)
• 微小残存病変 (MRD) に関して、これらの患者におけるクロファラビンの細胞傷害効果をペグアスパルガーゼと組み合わせた高用量シタラビンと比較して調査する。 (フェーズⅢ)
• 再導入時のダウノルビシン塩酸塩とドキソルビシン塩酸塩の投与後の感染性合併症の発生率を比較すること。

セカンダリ

• これらの患者におけるクロファラビンとペガスパルガーゼの安全性プロファイルを高用量のシタラビンとペガスパルガーゼと比較すること。
• MRD に関して、歴史的対照群である研究 GER-COALL-07-03 におけるクロファラビンとペガスパルガーゼ、および高用量のシタラビンとペガスパルガーゼの有効性を、それぞれメトトレキサート、シクロホスファミド、およびアスパラギナーゼと比較する (レトロスペクティブ比較)。
• 以前の COALL 研究の歴史的比較において、COALL-09 における MRD ベースの層別化が全生存期間および無イベント生存期間に及ぼす影響を判断すること。

概要: これは、多施設、連続フェーズ II/III 研究です。 患者は、診断時の末梢白血球数、診断時の年齢、および免疫学的サブタイプに応じて、低リスク (LR) または高リスク (HR) に層別化されます。 患者は、研究で2回の無作為化（強化中に1回、再導入中に1回）を受ける。

• 予備治療: すべての患者は、-7 日目に 24 時間にわたって塩酸ダウノルビシンを IV 投与され、-9、-8、または -7 日に 1 回メトトレキサート髄腔内 (IT) で投与されます。
• 導入: すべての患者は、1、8、15、および 22 日目にビンクリスチン IV を受け取ります。 1、8、および 15 日目の 24 時間にわたる塩酸ダウノルビシン IV;および経口プレドニゾンを 1 日目から 28 日目に 1 日 3 ～ 4 回。

導入段階の後、患者は微小残存病変（MRD）の状態について評価されます。 29日目に寛解していない患者は研究を中止して治療する。 LR 疾患の患者は、LR 減少 (LR-R)、LR 標準 (LR-S)、および LR 強化 (LR-I) グループにさらに層別化されます。 HR 疾患の患者は、HR 減少 (HR-R)、HR 標準 (HR-S)、および HR 強化 (HR-I) グループにさらに階層化されます。 LR-R および HR-R グループの患者は、試験中に無作為化されません。

• 強化 (無作為化 1): 患者は、リスクと疾患のサブタイプに従って治療を受けます。 異なるリスクグループの一部の患者は、高用量 (HD) のシタラビンとペガスパルガーゼ、またはクロファラビンとペガスパルガーゼを投与されるように無作為化*されます。

  • LR-R および LR-S: 患者は、50、64、および 78 日目に 24 時間にわたって中高用量 (mHD) のメトトレキサート IV を受け取ります。 66日目にリン酸エトポシドIVを1～2時間かけて、シタラビンIVを1時間かけて。 50～56 日目および 78～120 日目に経口メルカプトプリン。 64～70日目に経口チオグアニン。 29、50、64、および 78 日目にメトトレキサート IT。 29日目にまだ検出可能なMRD負荷があるLR-Sグループの患者は、シタラビンとペガスパルガーゼ対クロファラビンとペガスパルガーゼを受け取るために2つのアームのうちの1つに無作為化されます（無作為化1）。

    • アーム I (シタラビンおよびペガスパルガーゼ) 患者は、29 ～ 31 日目に 1 日 2 回 3 時間にわたって HD シタラビン IV を受け取り、31、52、および 80 日目に 2 時間にわたってペガスパルガーゼ IV を受け取ります。
    • アーム II (クロファラビンおよびペガスパルガーゼ) 患者は、29 ～ 33 日目にクロファラビン IV を 2 時間にわたって投与され、33、52、および 80 日目に 2 時間にわたってペグパルガーゼ IV を投与されます。

  • LR-I および前駆 B 細胞性急性リンパ芽球性白血病 (ALL) HR-S および HR-I: 患者は 50 日目と 64 日目に 30 分間にわたってシクロホスファミド IV を受けます。 51、65、78、および 92 日目の 24 時間にわたる mHD IV; 80 日目と 94 日目にエトポシド ホスフェート IV を 1 ～ 2 時間かけて、シタラビン IV を 1 時間かけて。 64～70日目および92～98日目にメルカプトプリンを経口投与。 78～84日目に経口チオグアニン。 29、51、65、78、および 92 日目にメトトレキサート IT。 29日目に検出可能なMRD負荷を有するすべての前駆B細胞ALL患者および29日目にMRD負荷が10³以上のT細胞ALL患者は、シタラビンおよびペグアスパルガーゼ対クロファラビンを投与するために、2つのアームのうちの1つに無作為化*（無作為化1）されますそしてペガスパルガーゼ。

    • アーム I (シタラビンおよびペガスパルガーゼ) 患者は、29 ～ 31 日目および 106 ～ 108 日目に 1 日 2 回、3 時間にわたって HD シタラビン IV を受け取り、31、53、67、および 108 日目に 2 時間にわたってペグアスパルガーゼ IV を受け取ります。
    • アーム II (クロファラビンおよびペガスパルガーゼ) 患者は、29 ～ 33 日目にクロファラビン* IV を 2 時間にわたって投与され、33、53、67、および 108 日目に 2 時間にわたってペグパルガーゼ IV を投与されます。
  • 注: *第 II 相では、MRD 負荷が 104 以上 (29 日目) のすべての患者に、無作為化せずにクロファラビンとペガスパルガーゼを投与します。

  • T 細胞 ALL HR (HR-R、HR-S、および HR-I): 患者は、29 日目と 64 日目に 30 分間にわたってシクロホスファミド IV を受けます。 30、65、78、および 92 日目の 24 時間にわたる mHD メトトレキサート IV。 80 日目と 94 日目にエトポシド ホスフェート IV を 1 ～ 2 時間かけて、シタラビン IV を 1 時間かけて。 64～70日目および92～98日目にメルカプトプリンを経口投与。 78～84日目に経口チオグアニン。 30、43、65、78、および 92 日目にメトトレキサート IT。 HR-S および HR-I グループの患者は、2 つのアームのうちの 1 つに無作為化* (無作為化 1) され、シタラビンおよびペガスパルガーゼとクロファラビンおよびペガスパルガーゼが投与されます。

    • アーム I (シタラビンとペガスパルガーゼ): 患者は、43 ～ 45 日目と 106 ～ 108 日目に 1 日 2 回、3 時間かけて HD シタラビン IV を受け取り、32、45、67、および 108 日目に 2 時間かけてペガスパルガーゼ IV を受け取ります。
    • アーム II (クロファラビンおよびペガスパルガーゼ): 患者は、43 ～ 47 日目にクロファラビン IV を 2 時間にわたって投与され、32、47、67、および 108 日目に 2 時間にわたってペグアスパルガーゼ IV を投与されます。

HR-I グループの患者は、127 日目と 128 日目に 4 時間かけてアムサクリン IV、127 日目と 128 日目に 2 時間かけてリン酸エトポシド IV、127 ～ 130 日目に 30 分かけてメチルプレドニゾロン IV、127 日目にメトトレキサート IT を強化の最後に受けます。

注: *第 II 相では、MRD 負荷が 103 以上 (43 日目) のすべての患者に、無作為化せずにクロファラビンとペガスパルガーゼを投与します。

• CNS 療法: 最初に CNS が関与したすべての患者は、合計 12 または 18 Gy の頭蓋放射線療法を受けます。 HR 患者（最初の白血球数が 200/nL 以上の前駆 B 細胞性 ALL および最初の白血球数が 100/nL 以上の T 細胞性 ALL）で、最初に CNS が関与していない場合も、2 ～ 3 回から合計 12 Gy の頭蓋放射線療法を受けるHDシタラビンまたはクロファラビンの最後の投与から数週間後。 LR 患者および HR 患者（初期白血球数 < 200/nL の前駆 B 細胞 ALL および初期白血球数 < 100/nL の T 細胞 ALL）は、初期 CNS 病変のない初期頭蓋放射線療法を受けません。 CNS 治療の開始時、頭蓋放射線治療の前に、HR-I 患者は 1 日目にビンクリスチン IV を投与されます。 1日目に24時間にわたってドキソルビシン塩酸塩IV;経口デキサメタゾンを 1 日 1 ～ 7 日、1 日 3 回。および pegaspargase IV を 7 日目に 2 時間以上。

すべての患者は、強化と再導入の間の 4 週間、メトトレキサート IT と経口メルカプトプリンを毎日 3 回 (第 1 週に 2 回、第 3 週に 1 回) 投与する中間療法を受けます。

• 再寛解導入（無作為化 2）：患者は、中間療法の完了直後に再導入を受けます。 LR-S、LR-I、HR-S、および HR-I グループの患者は、2 つのアーム (ドキソルビシン塩酸塩 vs. ダウノルビシン塩酸塩) のうちの 1 つに無作為化されます。

  • LR-S: 患者は 1 日目と 8 日目にビンクリスチン IV、1 ～ 14 日目に経口デキサメタゾン、9 日目にペガスパルガーゼ IV を 2 時間以上、22 日目にシクロホスファミド IV を 30 分以上、シタラビン IV または筋肉内 (IM) を 23 日目に投与されます。 -26、22 ～ 28 日目に経口チオグアニン、1、22、および 36 日目にメトトレキサート IT。

    • アーム III (ドキソルビシン塩酸塩) 患者は、1 日目と 8 日目に 24 時間にわたってドキソルビシン塩酸塩 IV を受け取ります。
    • アーム IV (ダウノルビシン塩酸塩): 患者は、1 日目と 8 日目に 24 時間にわたってダウノルビシン塩酸塩の IV を受けます。
  • LR-R および HR-R: 患者は無作為化されていません。 患者は、1 日目と 8 日目にビンクリスチン IV、1 ～ 14 日目に経口デキサメタゾン、8 日目にペガスパルガーゼ IV を 2 時間、1 日目と 15 日目にメトトレキサート IT を投与されます。

  • LR-I、HR-S、および HR-I: 患者は、1、8、22、および 29 日目にビンクリスチン IV を受け取ります。経口デキサメタゾンを 1 日 2 回、1 日目から 14 日目と 22 日目から 35 日目、 43 日目と 57 日目に 30 分間にわたるシクロホスファミド IV。 43〜46日目および57〜60日目にシタラビンIVまたはIM; 43～49 日目および 57～63 日目に経口チオグアニン。 1、22、および 43 日目にメトトレキサート IT*。

    • アーム III (ドキソルビシン塩酸塩) 患者は、1、8、22、および 29 日目に 24 時間にわたってドキソルビシン塩酸塩 IV を受け取ります。
    • アーム IV (ダウノルビシン塩酸塩) 患者は、1、8、22、および 29 日目に 24 時間にわたってダウノルビシン塩酸塩 IV を受け取ります。

注: *頭蓋放射線療法を受けた患者は、メトトレキサート IT を受けません。

• 維持: 再導入の 2 ～ 3 週間後から、すべての患者に経口メルカプトプリンを毎日、経口メトトレキサートを毎週 2 年間投与します。 LR-R と HR-R を除いて、患者は 3 週間ごとに 2 時間かけて pegaspargase IV を 3 回投与されます。 CNS 放射線療法を受けていない患者は、3、6、および 9 か月でメトトレキサート IT を受けます。

血液および骨髄サンプルは、調査研究のために定期的に収集される場合があります。

研究治療の完了後、患者は 1 年間は毎月、2 年間は 3 か月ごと、2 年間は 6 か月ごと、その後 5 年間は毎年追跡されます。

予測される患者数: 合計 41 人のハイリスク患者が第 II 相で、296 人の患者が最初の無作為化 (第 III 相) で、396 人の患者が第 2 の無作為化でこの研究に登録されます。