Clofarabine of hooggedoseerde cytarabine en pegaspargase bij kinderen met ALL

DOELSTELLINGEN:

Primair

• Om de veiligheid en werkzaamheid van clofarabine in combinatie met pegaspargase te onderzoeken bij patiënten met hoog-risico acute lymfoblastische leukemie tijdens de eerste fase van de studie. (Fase II)
• Onderzoeken, in termen van minimale restziekte (MRD), de cytotoxische werkzaamheid van clofarabine in vergelijking met een hoge dosis cytarabine in combinatie met pegaspargase bij deze patiënten. (Fase III)
• Vergelijken van de incidentie van infectieuze complicaties na toediening van daunorubicinehydrochloride versus doxorubicinehydrochloride tijdens herinductie.

Ondergeschikt

• Om de veiligheidsprofielen van clofarabine en pegaspargase te vergelijken met hoge doses cytarabine en pegaspargase bij deze patiënten.
• Ter vergelijking, in termen van MRD, van de werkzaamheid van respectievelijk clofarabine en pegaspargase en hooggedoseerde cytarabine en pegaspargase versus methotrexaat, cyclofosfamide en asparaginase in onderzoek GER-COALL-07-03, de historische controlegroep (retrospectieve vergelijking).
• Om de invloed van MRD-gebaseerde stratificatie in COALL-09 op de algehele overleving en gebeurtenisvrije overleving te bepalen in een historische vergelijking van eerdere COALL-onderzoeken.

OVERZICHT: Dit is een multicenter, sequentiële fase II/III-studie. Patiënten zijn gestratificeerd naar laag risico (LR) of hoog risico (HR), afhankelijk van perifere witte bloedcellen bij diagnose, leeftijd bij diagnose en immunologisch subtype. Patiënten ondergaan 2 randomisaties (1 tijdens intensivering en 1 tijdens herinductie) in het onderzoek.

• Voorbehandeling: Alle patiënten krijgen daunorubicine hydrochloride IV gedurende 24 uur op dag -7 en methotrexaat eenmaal intrathecaal (IT) op dag -9, -8 of -7.
• Inductie: Alle patiënten krijgen vincristine IV op dag 1, 8, 15 en 22; daunorubicine hydrochloride IV gedurende 24 uur op dag 1, 8 en 15; en orale prednison 3-4 maal daags op dagen 1-28.

Patiënten worden na de inductiefase beoordeeld op de status van minimale restziekte (MRD). Patiënten die op dag 29 niet in remissie zijn, worden buiten de studie behandeld. Patiënten met LR-ziekte worden verder gestratificeerd naar LR-gereduceerde (LR-R), LR-standaard (LR-S) en LR-geïntensiveerde (LR-I) groepen; patiënten met HR-ziekte worden verder gestratificeerd in HR-gereduceerde (HR-R), HR-standaard (HR-S) en HR-geïntensiveerde (HR-I) groepen. Patiënten in de LR-R- en HR-R-groepen worden tijdens het onderzoek niet gerandomiseerd.

• Intensivering (randomisatie 1): Patiënten krijgen therapie volgens risico- en ziektesubtypes. Sommige patiënten in verschillende risicogroepen worden gerandomiseerd* naar een hoge dosis (HD) cytarabine en pegaspargase of clofarabine en pegaspargase.

  • LR-R en LR-S: Patiënten krijgen op dag 50, 64 en 78 gedurende 24 uur een middelhoge dosis (mHD) methotrexaat IV gedurende 24 uur; etoposidefosfaat IV gedurende 1-2 uur en cytarabine IV gedurende 1 uur op dag 66; oraal mercaptopurine op dag 50-56 en 78-120; orale thioguanine op dagen 64-70; en methotrexaat IT op dag 29, 50, 64 en 78. Patiënten in de LR-S-groep die op dag 29 nog steeds een detecteerbare MRD-belasting hebben, worden gerandomiseerd (randomisatie 1) naar 1 van de 2 armen om cytarabine en pegaspargase vs. clofarabine en pegaspargase te krijgen.

    • Arm I (cytarabine en pegaspargase) Patiënten krijgen HD cytarabine IV gedurende 3 uur tweemaal daags op dag 29-31 en pegaspargase IV gedurende 2 uur op dag 31, 52 en 80.
    • Arm II (clofarabine en pegaspargase) Patiënten krijgen clofarabine IV gedurende 2 uur op dag 29-33 en pegaspargase IV gedurende 2 uur op dag 33, 52 en 80.

  • LR-I en precursor B-cel acute lymfoblastische leukemie (ALL) HR-S en HR-I: patiënten krijgen cyclofosfamide IV gedurende 30 minuten op dag 50 en 64; mHD IV gedurende 24 uur op dag 51, 65, 78 en 92; etoposidefosfaat IV gedurende 1-2 uur en cytarabine IV gedurende 1 uur op dag 80 en 94; oraal mercaptopurine op dag 64-70 en 92-98; orale thioguanine op dagen 78-84; en methotrexaat IT op dag 29, 51, 65, 78 en 92. Alle precursor B-cel ALL-patiënten met een detecteerbare MRD-belasting op dag 29 en T-cel ALL-patiënten met een MRD-belasting ≥ 10³ op dag 29 worden gerandomiseerd* (randomisatie 1) naar 1 van de 2 armen om cytarabine en pegaspargase vs. clofarabine te krijgen en pegaspargase.

    • Arm I (cytarabine en pegaspargase) Patiënten krijgen HD cytarabine IV gedurende 3 uur tweemaal daags op dag 29-31 en 106-108 en pegaspargase IV gedurende 2 uur op dag 31, 53, 67 en 108.
    • Arm II (clofarabine en pegaspargase) Patiënten krijgen clofarabine* IV gedurende 2 uur op dag 29-33 en pegaspargase IV gedurende 2 uur op dag 33, 53, 67 en 108.
  • OPMERKING: *In fase II krijgen alle patiënten met een MRD-belasting van ≥ 104 (op dag 29) clofarabine en pegaspargase zonder randomisatie.

  • T-cel ALL HR (HR-R, HR-S en HR-I): Patiënten krijgen cyclofosfamide IV gedurende 30 minuten op dag 29 en 64; mHD methotrexaat IV gedurende 24 uur op dag 30, 65, 78 en 92; etoposidefosfaat IV gedurende 1-2 uur en cytarabine IV gedurende 1 uur op dag 80 en 94; oraal mercaptopurine op dag 64-70 en 92-98; orale thioguanine op dagen 78-84; en methotrexaat IT op dag 30, 43, 65, 78 en 92. Patiënten in de HR-S- en HR-I-groep worden gerandomiseerd* (randomisatie 1) naar 1 van de 2 armen om cytarabine en pegaspargase vs. clofarabine en pegaspargase te krijgen.

    • Arm I (cytarabine en pegaspargase): Patiënten krijgen HD cytarabine IV gedurende 3 uur tweemaal daags op dag 43-45 en 106-108 en pegaspargase IV gedurende 2 uur op dag 32, 45, 67 en 108.
    • Arm II (clofarabine en pegaspargase): Patiënten krijgen clofarabine IV gedurende 2 uur op dag 43-47 en pegaspargase IV gedurende 2 uur op dag 32, 47, 67 en 108.

Patiënten in de HR-I-groep krijgen ook amsacrine IV gedurende 4 uur en etoposidefosfaat IV gedurende 2 uur op dag 127 en 128, methylprednisolon IV gedurende 30 minuten op dag 127-130, en methotrexaat IT op dag 127, aan het einde van de intensivering.

OPMERKING: *In fase II krijgen alle patiënten met een MRD-belasting van ≥ 103 (op dag 43) clofarabine en pegaspargase zonder randomisatie.

• CZS-therapie: Alle patiënten met initiële CZS-aantasting ondergaan craniale radiotherapie voor in totaal 12 of 18 Gy. HR-patiënten (precursor B-cel ALL met initiële WBC-telling ≥ 200/nL en T-cel ALL met initiële WBC-telling ≥ 100/nL) zonder initiële CZS-aantasting ondergaan ook craniale radiotherapie voor in totaal 12 Gy, beginnend met 2-3 weken na de laatste dosis cytarabine of clofarabine bij de ZvH. LR-patiënten en HR-patiënten (precursor B-cel ALL met initiële WBC-telling < 200/nL en T-cel ALL met initiële WBC-telling < 100/nL) zonder initiële CZS-aantasting krijgen geen initiële craniale radiotherapie. Aan het begin van CZS-therapie, vóór craniale radiotherapie, krijgen HR-I-patiënten vincristine IV op dag 1; doxorubicine hydrochloride IV gedurende 24 uur op dag 1; oraal dexamethason 3 maal daags op dag 1-7; en pegaspargase IV gedurende 2 uur op dag 7.

Alle patiënten krijgen dagelijks een tussentijdse therapie bestaande uit 3 doses (2 in week 1 en 1 in week 3) methotrexaat IT en oraal mercaptopurine gedurende de 4 weken tussen intensivering en herinductie.

• Herinductie (randomisatie 2): Patiënten ondergaan onmiddellijk na voltooiing van de tussentijdse therapie herinductie. Patiënten in de LR-S-, LR-I-, HR-S- en HR-I-groepen worden gerandomiseerd naar 1 van de 2 armen (doxorubicinehydrochloride vs. daunorubicinehydrochloride)

  • LR-S: Patiënten krijgen vincristine IV op dag 1 en 8, oraal dexamethason op dag 1-14, pegaspargase IV gedurende 2 uur op dag 9, cyclofosfamide IV gedurende 30 minuten op dag 22, cytarabine IV of intramusculair (IM) op dag 23 -26, oraal thioguanine op dag 22-28, en methotrexaat IT op dag 1, 22 en 36.

    • Arm III (doxorubicinehydrochloride) Patiënten krijgen doxorubicinehydrochloride IV gedurende 24 uur op dag 1 en 8.
    • Arm IV (daunorubicinehydrochloride): Patiënten krijgen daunorubicinehydrochloride IV gedurende 24 uur op dag 1 en 8.
  • LR-R en HR-R: patiënten worden niet gerandomiseerd. Ze krijgen vincristine IV op dag 1 en 8, oraal dexamethason op dag 1-14, pegaspargase IV gedurende 2 uur op dag 8 en methotrexaat IT op dag 1 en 15.

  • LR-I, HR-S en HR-I: Patiënten krijgen vincristine IV op dag 1, 8, 22 en 29; oraal dexamethason tweemaal daags op dag 1-14 en 22-35; cyclofosfamide IV gedurende 30 minuten op dag 43 en 57; cytarabine IV of IM op dag 43-46 en 57-60; orale thioguanine op dag 43-49 en 57-63; en methotrexaat IT* op dag 1, 22 en 43.

    • Arm III (doxorubicinehydrochloride) Patiënten krijgen doxorubicinehydrochloride IV gedurende 24 uur op dag 1, 8, 22 en 29.
    • Arm IV (daunorubicinehydrochloride) Patiënten krijgen daunorubicinehydrochloride IV gedurende 24 uur op dag 1, 8, 22 en 29.

OPMERKING: *Patiënten die craniale radiotherapie hebben ondergaan, krijgen geen methotrexaat-IT.

• Onderhoud: vanaf 2-3 weken na herinductie krijgen alle patiënten gedurende 2 jaar dagelijks oraal mercaptopurine en wekelijks oraal methotrexaat. Behalve LR-R en HR-R krijgen patiënten ook elke 3 weken gedurende 2 uur pegaspargase IV voor 3 doses. Patiënten die geen CZS-radiotherapie hebben ondergaan, krijgen methotrexaat IT na 3, 6 en 9 maanden.

Bloed- en beenmergmonsters kunnen periodiek worden verzameld voor onderzoeksstudies.

Na voltooiing van de studiebehandeling worden patiënten gedurende 1 jaar maandelijks gevolgd, gedurende 2 jaar elke 3 maanden, gedurende 2 jaar elke 6 maanden en daarna jaarlijks gedurende 5 jaar.

VERWACHTE ACCRUAL: Er zullen in totaal 41 patiënten met een hoog risico worden opgebouwd voor fase II, 296 patiënten voor de eerste randomisatie (fase III) en 396 patiënten voor de tweede randomisatie zullen worden opgebouwd voor deze studie.