Clofarabin eller høydose Cytarabin og Pegaspargase hos barn med ALLE

MÅL:

Hoved

• For å undersøke sikkerheten og effekten av klofarabin kombinert med pegaspargase hos pasienter med høyrisiko akutt lymfatisk leukemi i den første fasen av studien. (Fase II)
• For å undersøke, når det gjelder minimal-residual sykdom (MRD), den cytotoksiske effekten av clofarabin sammenlignet med høydose cytarabin i kombinasjon med pegaspargase hos disse pasientene. (Fase III)
• For å sammenligne forekomsten av infeksjonskomplikasjoner etter administrering av daunorubicinhydroklorid versus doksorubicinhydroklorid under reinduksjon.

Sekundær

• For å sammenligne sikkerhetsprofilene til klofarabin og pegaspargase versus høydose cytarabin og pegaspargase hos disse pasientene.
• For å sammenligne, når det gjelder MRD, effekten av henholdsvis clofarabin og pegaspargase og høydose cytarabin og pegaspargase versus metotreksat, cyklofosfamid og asparaginase i studie GER-COALL-07-03, den historiske kontrollgruppen (retrospektiv sammenligning).
• For å bestemme innflytelsen av MRD-basert stratifisering i COALL-09 på total overlevelse og hendelsesfri overlevelse i en historisk sammenligning av tidligere COALL-studier.

OVERSIKT: Dette er en multisenter, sekvensiell fase II/III-studie. Pasienter er stratifisert til lav risiko (LR) eller høy risiko (HR) avhengig av perifert antall hvite blodlegemer på diagnose, alder ved diagnose og immunologisk subtype. Pasientene gjennomgår 2 randomiseringer (1 under intensivering og 1 under reinduksjon) i studien.

• Foreløpig behandling: Alle pasienter får daunorubicinhydroklorid IV over 24 timer på dag -7 og metotreksat intratekalt (IT) en gang på dag -9, -8 eller -7.
• Induksjon: Alle pasienter får vinkristin IV på dag 1, 8, 15 og 22; daunorubicinhydroklorid IV over 24 timer på dag 1, 8 og 15; og oral prednison 3-4 ganger daglig på dag 1-28.

Pasienter vurderes for minimal-residual sykdom (MRD) status etter induksjonsfasen. Pasienter som ikke er i remisjon på dag 29, behandles utenfor studien. Pasienter med LR-sykdom er videre stratifisert til LR-reduserte (LR-R), LR-standard (LR-S) og LR-intensifiserte (LR-I) grupper; Pasienter med HR-sykdom stratifiseres videre til HR-reduserte (HR-R), HR-standard (HR-S) og HR-intensiverte (HR-I) grupper. Pasienter i LR-R- og HR-R-gruppene gjennomgår ikke randomisering under studien.

• Intensifisering (randomisering 1): Pasienter får terapi i henhold til risiko- og sykdomsundertyper. Noen pasienter i ulike risikogrupper er randomisert* til å motta høydose (HD) cytarabin og pegaspargase eller clofarabin og pegaspargase.

  • LR-R og LR-S: Pasienter får middels høy dose (mHD) metotreksat IV over 24 timer på dag 50, 64 og 78; etoposid fosfat IV over 1-2 timer og cytarabin IV over 1 time på dag 66; oral merkaptopurin på dagene 50-56 og 78-120; oral tioguanin på dagene 64-70; og metotreksat IT på dag 29, 50, 64 og 78. Pasienter i LR-S-gruppen som fortsatt har en påvisbar MRD-belastning på dag 29, randomiseres (randomisering 1) til 1 av 2 armer for å motta cytarabin og pegaspargase vs. klofarabin og pegaspargase.

    • Arm I (cytarabin og pegaspargase) Pasienter får HD cytarabin IV over 3 timer to ganger daglig på dag 29-31 og pegaspargase IV over 2 timer på dag 31, 52 og 80.
    • Arm II (klofarabin og pegaspargase) Pasienter får klofarabin IV over 2 timer på dag 29-33 og pegaspargase IV over 2 timer på dag 33, 52 og 80.

  • LR-I og forløper B-celle akutt lymfoblastisk leukemi (ALL) HR-S og HR-I: Pasienter får cyklofosfamid IV over 30 minutter på dag 50 og 64; mHD IV over 24 timer på dag 51, 65, 78 og 92; etoposid fosfat IV over 1-2 timer og cytarabin IV over 1 time på dag 80 og 94; oral merkaptopurin på dagene 64-70 og 92-98; oral tioguanin på dagene 78-84; og metotreksat IT på dag 29, 51, 65, 78 og 92. Alle forløper B-celle ALL-pasienter med påvisbar MRD-belastning på dag 29 og T-celle-ALL-pasienter med MRD-belastning ≥ 10³ på dag 29 randomiseres* (randomisering 1) til 1 av 2 armer for å motta cytarabin og pegaspargase vs. clofarabin og pegaspargase.

    • Arm I (cytarabin og pegaspargase) Pasienter får HD cytarabin IV over 3 timer to ganger daglig på dag 29-31 og 106-108 og pegaspargase IV over 2 timer på dag 31, 53, 67 og 108.
    • Arm II (klofarabin og pegaspargase) Pasienter får klofarabin* IV over 2 timer på dag 29-33 og pegaspargase IV over 2 timer på dag 33, 53, 67 og 108.
  • MERK: *I fase II får alle pasienter med en MRD-belastning på ≥ 104 (på dag 29) klofarabin og pegaspargase uten randomisering.

  • T-celle ALL HR (HR-R, HR-S og HR-I): Pasienter får cyklofosfamid IV over 30 minutter på dag 29 og 64; mHD metotreksat IV over 24 timer på dag 30, 65, 78 og 92; etoposid fosfat IV over 1-2 timer og cytarabin IV over 1 time på dag 80 og 94; oral merkaptopurin på dagene 64-70 og 92-98; oral tioguanin på dagene 78-84; og metotreksat IT på dag 30, 43, 65, 78 og 92. Pasienter i HR-S- og HR-I-gruppen er randomisert* (randomisering 1) til 1 av 2 armer for å motta cytarabin og pegaspargase vs. klofarabin og pegaspargase.

    • Arm I (cytarabin og pegaspargase): Pasienter får HD cytarabin IV over 3 timer to ganger daglig på dag 43-45 og 106-108 og pegaspargase IV over 2 timer på dag 32, 45, 67 og 108.
    • Arm II (klofarabin og pegaspargase): Pasienter får klofarabin IV over 2 timer på dag 43-47 og pegaspargase IV over 2 timer på dag 32, 47, 67 og 108.

Pasienter i HR-I-gruppen får også amsakrin IV over 4 timer og etoposidfosfat IV over 2 timer på dag 127 og 128, metylprednisolon IV over 30 minutter på dag 127-130, og metotreksat IT på dag 127, ved slutten av intensiveringen.

MERK: *I fase II får alle pasienter med en MRD-belastning på ≥ 103 (på dag 43) klofarabin og pegaspargase uten randomisering.

• CNS-terapi: Alle pasienter med initial CNS-involvering gjennomgår kranial strålebehandling i totalt 12 eller 18 Gy. HR-pasienter (forløper B-celle ALL med initialt antall hvite blodlegemer ≥ 200/nL og T-celle ALL med initialt antall hvite blodlegemer ≥ 100/nL) uten initial CNS-involvering gjennomgår også kranial strålebehandling i totalt 12 Gy, med start 2-3 uker etter siste dose av HD-cytarabin eller klofarabin. LR-pasienter og HR-pasienter (forløper B-celle ALL med initialt antall hvite blodlegemer < 200/nL og T-celle ALL med initialt antall hvite blodlegemer < 100/nL) uten initial CNS-involvering mottar ikke innledende kranial strålebehandling. Ved begynnelsen av CNS-behandling, før kranial strålebehandling, får HR-I-pasienter vinkristin IV på dag 1; doksorubicinhydroklorid IV over 24 timer på dag 1; oral deksametason 3 ganger daglig på dag 1-7; og pegaspargase IV over 2 timer på dag 7.

Alle pasienter får interimsbehandling bestående av 3 doser (2 i uke 1 og 1 i uke 3) metotreksat IT og oral merkaptopurin daglig i løpet av de 4 ukene mellom intensivering og reinduksjon.

• Reinduksjon (randomisering 2): Pasienter gjennomgår reinduksjon umiddelbart etter avsluttet interimterapi. Pasienter i LR-S, LR-I, HR-S og HR-I grupper er randomisert til 1 av 2 armer (doksorubicinhydroklorid vs. daunorubicinhydroklorid)

  • LR-S: Pasienter får vinkristin IV på dag 1 og 8, oral deksametason på dag 1-14, pegaspargase IV over 2 timer på dag 9, cyklofosfamid IV over 30 minutter på dag 22, cytarabin IV eller intramuskulært (IM) på dag 23 -26, oral tioguanin på dag 22-28, og metotreksat IT på dag 1, 22 og 36.

    • Arm III (doksorubicinhydroklorid) Pasienter får doksorubicinhydroklorid IV over 24 timer på dag 1 og 8.
    • Arm IV (daunorubicinhydroklorid): Pasienter får daunorubicinhydroklorid IV over 24 timer på dag 1 og 8.
  • LR-R og HR-R: Pasienter er ikke randomisert. De får vinkristin IV på dag 1 og 8, oral deksametason på dag 1-14, pegaspargase IV over 2 timer på dag 8, og metotreksat IT på dag 1 og 15.

  • LR-I, HR-S og HR-I: Pasienter får vinkristin IV på dag 1, 8, 22 og 29; oral deksametason to ganger daglig på dag 1-14 og 22-35; cyklofosfamid IV over 30 minutter på dag 43 og 57; cytarabin IV eller IM på dag 43-46 og 57-60; oral tioguanin på dagene 43-49 og 57-63; og metotreksat IT* på dag 1, 22 og 43.

    • Arm III (doksorubicinhydroklorid) Pasienter får doksorubicinhydroklorid IV over 24 timer på dag 1, 8, 22 og 29.
    • Arm IV (daunorubicinhydroklorid) Pasienter får daunorubicinhydroklorid IV over 24 timer på dag 1, 8, 22 og 29.

MERK: *Pasienter som gjennomgikk kranial strålebehandling får ikke metotreksat IT.

• Vedlikehold: Fra og med 2-3 uker etter reinduksjon får alle pasienter oral merkaptopurin daglig og oral metotreksat ukentlig i 2 år. Bortsett fra LR-R og HR-R, får pasienter også pegaspargase IV over 2 timer hver 3. uke i 3 doser. Pasienter som ikke har gjennomgått CNS-strålebehandling får metotreksat IT etter 3, 6 og 9 måneder.

Blod- og benmargsprøver kan tas med jevne mellomrom for forskningsstudier.

Etter avsluttet studiebehandling følges pasientene månedlig i 1 år, hver 3. måned i 2 år, hver 6. måned i 2 år, og deretter årlig i 5 år.

PROSJEKTERT PENGING: Totalt 41 høyrisikopasienter vil bli påløpt for fase II, 296 pasienter for den første randomiseringen (fase III), og 396 pasienter for den andre randomiseringen vil bli påløpt for denne studien.