Clofarabin eller højdosis Cytarabin og Pegaspargase hos børn med ALLE

MÅL:

Primær

• At undersøge sikkerheden og virkningen af ​​clofarabin kombineret med pegaspargase hos patienter med højrisiko akut lymfatisk leukæmi i den første fase af undersøgelsen. (Fase II)
• For at undersøge, hvad angår minimal-residual sygdom (MRD), den cytotoksiske effekt af clofarabin sammenlignet med højdosis cytarabin i kombination med pegaspargase hos disse patienter. (Fase III)
• At sammenligne forekomsten af ​​infektiøse komplikationer efter administration af daunorubicinhydrochlorid versus doxorubicinhydrochlorid under reinduktion.

Sekundær

• At sammenligne sikkerhedsprofilerne for clofarabin og pegaspargase versus højdosis cytarabin og pegaspargase hos disse patienter.
• For at sammenligne, hvad angår MRD, effektiviteten af ​​henholdsvis clofarabin og pegaspargase og højdosis cytarabin og pegaspargase versus methotrexat, cyclophosphamid og asparaginase i undersøgelse GER-COALL-07-03, den historiske kontrolgruppe (retrospektiv sammenligning).
• At bestemme indflydelsen af ​​MRD-baseret stratificering i COALL-09 på den samlede overlevelse og begivenhedsfri overlevelse i en historisk sammenligning af tidligere COALL-studier.

OVERSIGT: Dette er et multicenter, sekventielt fase II/III-studie. Patienter er stratificeret til lav risiko (LR) eller høj risiko (HR) afhængigt af antallet af perifere hvide blodlegemer på diagnose, alder ved diagnose og immunologisk subtype. Patienterne gennemgår 2 randomiseringer (1 under intensivering og 1 under reinduktion) i undersøgelsen.

• Indledende behandling: Alle patienter får daunorubicinhydrochlorid IV over 24 timer på dag -7 og methotrexat intratekalt (IT) én gang på dag -9, -8 eller -7.
• Induktion: Alle patienter får vincristin IV på dag 1, 8, 15 og 22; daunorubicinhydrochlorid IV over 24 timer på dag 1, 8 og 15; og oral prednison 3-4 gange dagligt på dag 1-28.

Patienter vurderes for minimal-residual disease (MRD) status efter induktionsfasen. Patienter, der ikke er i remission på dag 29, behandles uden for undersøgelsen. Patienter med LR-sygdom stratificeres yderligere til LR-reducerede (LR-R), LR-standard (LR-S) og LR-intensiverede (LR-I) grupper; patienter med HR-sygdom stratificeres yderligere til HR-reducerede (HR-R), HR-standard (HR-S) og HR-intensiverede (HR-I) grupper. Patienter i LR-R- og HR-R-grupperne gennemgår ikke randomisering under undersøgelsen.

• Intensificering (randomisering 1): Patienter modtager terapi i henhold til risiko- og sygdomsundertyper. Nogle patienter i forskellige risikogrupper er randomiseret* til at modtage højdosis (HD) cytarabin og pegaspargase eller clofarabin og pegaspargase.

  • LR-R og LR-S: Patienter modtager middelhøjdosis (mHD) methotrexat IV over 24 timer på dag 50, 64 og 78; etoposidphosphat IV over 1-2 timer og cytarabin IV over 1 time på dag 66; oral mercaptopurin på dag 50-56 og 78-120; oral thioguanin på dag 64-70; og methotrexat IT på dag 29, 50, 64 og 78. Patienter i LR-S-gruppen, som stadig har en påviselig MRD-belastning på dag 29, randomiseres (randomisering 1) til 1 af 2 arme til at modtage cytarabin og pegaspargase vs. clofarabin og pegaspargase.

    • Arm I (cytarabin og pegaspargase) Patienter får HD cytarabin IV over 3 timer to gange dagligt på dag 29-31 og pegaspargase IV over 2 timer på dag 31, 52 og 80.
    • Arm II (clofarabin og pegaspargase) Patienter får clofarabin IV over 2 timer på dag 29-33 og pegaspargase IV over 2 timer på dag 33, 52 og 80.

  • LR-I og precursor B-celle akut lymfatisk leukæmi (ALL) HR-S og HR-I: Patienter får cyclophosphamid IV over 30 minutter på dag 50 og 64; mHD IV over 24 timer på dag 51, 65, 78 og 92; etoposidphosphat IV over 1-2 timer og cytarabin IV over 1 time på dag 80 og 94; oral mercaptopurin på dag 64-70 og 92-98; oral thioguanin på dag 78-84; og methotrexat IT på dag 29, 51, 65, 78 og 92. Alle precursor B-celle ALL-patienter med en påviselig MRD-belastning på dag 29 og T-celle-ALL-patienter med en MRD-belastning ≥ 10³ på dag 29 randomiseres* (randomisering 1) til 1 af 2 arme for at modtage cytarabin og pegaspargase vs. clofarabin og pegaspargase.

    • Arm I (cytarabin og pegaspargase) Patienter får HD cytarabin IV over 3 timer to gange dagligt på dag 29-31 og 106-108 og pegaspargase IV over 2 timer på dag 31, 53, 67 og 108.
    • Arm II (clofarabin og pegaspargase) Patienter får clofarabin* IV over 2 timer på dag 29-33 og pegaspargase IV over 2 timer på dag 33, 53, 67 og 108.
  • BEMÆRK: *I fase II modtager alle patienter med en MRD-belastning på ≥ 104 (på dag 29) clofarabin og pegaspargase uden randomisering.

  • T-celle ALL HR (HR-R, HR-S og HR-I): Patienter modtager cyclophosphamid IV over 30 minutter på dag 29 og 64; mHD methotrexat IV over 24 timer på dag 30, 65, 78 og 92; etoposidphosphat IV over 1-2 timer og cytarabin IV over 1 time på dag 80 og 94; oral mercaptopurin på dag 64-70 og 92-98; oral thioguanin på dag 78-84; og methotrexat IT på dag 30, 43, 65, 78 og 92. Patienter i HR-S- og HR-I-gruppen randomiseres* (randomisering 1) til 1 ud af 2 arme for at modtage cytarabin og pegaspargase vs. clofarabin og pegaspargase.

    • Arm I (cytarabin og pegaspargase): Patienter får HD cytarabin IV over 3 timer to gange dagligt på dag 43-45 og 106-108 og pegaspargase IV over 2 timer på dag 32, 45, 67 og 108.
    • Arm II (clofarabin og pegaspargase): Patienterne får clofarabin IV over 2 timer på dag 43-47 og pegaspargase IV over 2 timer på dag 32, 47, 67 og 108.

Patienter i HR-I-gruppen får også amsacrin IV over 4 timer og etoposidphosphat IV over 2 timer på dag 127 og 128, methylprednisolon IV over 30 minutter på dag 127-130 og methotrexat IT på dag 127, ved slutningen af ​​intensiveringen.

BEMÆRK: *I fase II modtager alle patienter med en MRD-belastning på ≥ 103 (på dag 43) clofarabin og pegaspargase uden randomisering.

• CNS-terapi: Alle patienter med initial CNS-involvering gennemgår kraniel strålebehandling i i alt 12 eller 18 Gy. HR-patienter (precursor B-celle ALL med initialt WBC-tal ≥ 200/nL og T-celle ALL med initialt WBC-tal ≥ 100/nL) uden initial CNS-involvering gennemgår også kraniel strålebehandling i i alt 12 Gy, begyndende 2-3 uger efter den sidste dosis HD cytarabin eller clofarabin. LR-patienter og HR-patienter (precursor B-celle ALL med initialt WBC-tal < 200/nL og T-celle ALL med initialt WBC-tal < 100/nL) uden initial CNS-involvering modtager ikke initial kraniel strålebehandling. Ved begyndelsen af ​​CNS-terapi, før kraniel strålebehandling, får HR-I-patienter vincristin IV på dag 1; doxorubicin hydrochlorid IV over 24 timer på dag 1; oral dexamethason 3 gange dagligt på dag 1-7; og pegaspargase IV over 2 timer på dag 7.

Alle patienter modtager interimsbehandling, der omfatter 3 doser (2 i uge 1 og 1 i uge 3) af methotrexat IT og oral mercaptopurin dagligt i de 4 uger mellem intensivering og genoptagelse.

• Reinduktion (randomisering 2): Patienter gennemgår reinduktion umiddelbart efter afslutning af interimterapi. Patienter i LR-S, LR-I, HR-S og HR-I grupper er randomiseret til 1 ud af 2 arme (doxorubicin hydrochlorid vs. daunorubicin hydrochlorid)

  • LR-S: Patienter får vincristin IV på dag 1 og 8, oral dexamethason på dag 1-14, pegaspargase IV over 2 timer på dag 9, cyclophosphamid IV over 30 minutter på dag 22, cytarabin IV eller intramuskulært (IM) på dag 23 -26, oral thioguanin på dag 22-28 og methotrexat IT på dag 1, 22 og 36.

    • Arm III (doxorubicinhydrochlorid) Patienter får doxorubicinhydrochlorid IV over 24 timer på dag 1 og 8.
    • Arm IV (daunorubicinhydrochlorid): Patienter får daunorubicinhydrochlorid IV over 24 timer på dag 1 og 8.
  • LR-R og HR-R: Patienterne er ikke randomiserede. De får vincristin IV på dag 1 og 8, oral dexamethason på dag 1-14, pegaspargase IV over 2 timer på dag 8 og methotrexat IT på dag 1 og 15.

  • LR-I, HR-S og HR-I: Patienter modtager vincristin IV på dag 1, 8, 22 og 29; oral dexamethason to gange dagligt på dag 1-14 og 22-35; cyclophosphamid IV over 30 minutter på dag 43 og 57; cytarabin IV eller IM på dag 43-46 og 57-60; oral thioguanin på dag 43-49 og 57-63; og methotrexat IT* på dag 1, 22 og 43.

    • Arm III (doxorubicinhydrochlorid) Patienter får doxorubicinhydrochlorid IV over 24 timer på dag 1, 8, 22 og 29.
    • Arm IV (daunorubicinhydrochlorid) Patienter får daunorubicinhydrochlorid IV over 24 timer på dag 1, 8, 22 og 29.

BEMÆRK: *Patienter, der har gennemgået kraniel strålebehandling, får ikke methotrexat-IT.

• Vedligeholdelse: Begyndende 2-3 uger efter genoptagelse får alle patienter oral mercaptopurin dagligt og oral methotrexat ugentligt i 2 år. Bortset fra LR-R og HR-R får patienterne også pegaspargase IV over 2 timer hver 3. uge i 3 doser. Patienter, der ikke har gennemgået CNS-strålebehandling, får methotrexat-IT efter 3, 6 og 9 måneder.

Blod- og knoglemarvsprøver kan udtages med jævne mellemrum til forskningsundersøgelser.

Efter afslutning af undersøgelsesbehandlingen følges patienterne månedligt i 1 år, hver 3. måned i 2 år, hver 6. måned i 2 år og derefter årligt i 5 år.

PROJEKTERET OPSLAG: I alt 41 højrisikopatienter vil blive opsamlet til fase II, 296 patienter til den første randomisering (fase III), og 396 patienter til den anden randomisering vil blive opsamlet til denne undersøgelse.