Клофарабин или высокие дозы цитарабина и пегаспаргазы у детей с ОЛЛ

ЦЕЛИ:

Начальный

• Изучить безопасность и эффективность клофарабина в сочетании с пегаспаргазой у пациентов с острым лимфобластным лейкозом высокого риска на первом этапе исследования. (Этап II)
• Исследовать цитотоксическую эффективность клофарабина по сравнению с высокими дозами цитарабина в комбинации с пегаспаргазой с точки зрения минимальной остаточной болезни (МОБ) у этих пациентов. (Этап III)
• Сравнить частоту инфекционных осложнений после введения даунорубицина гидрохлорида по сравнению с доксорубицином гидрохлоридом во время реиндукции.

Среднее

• Сравнить профили безопасности клофарабина и пегаспаргазы по сравнению с высокими дозами цитарабина и пегаспаргазы у этих пациентов.
• Сравнить с точки зрения MRD эффективность клофарабина и пегаспаргазы и высоких доз цитарабина и пегаспаргазы, соответственно, по сравнению с метотрексатом, циклофосфамидом и аспарагиназой в исследовании GER-COALL-07-03, исторической контрольной группе (ретроспективное сравнение).
• Определить влияние стратификации на основе MRD в COALL-09 на общую выживаемость и бессобытийную выживаемость в историческом сравнении предыдущих исследований COALL.

ПЛАН: Это многоцентровое последовательное исследование фазы II/III. Пациенты делятся на группы низкого риска (LR) или высокого риска (HR) в зависимости от количества периферических лейкоцитов при постановке диагноза, возраста при постановке диагноза и иммунологического подтипа. Пациенты проходят 2 рандомизации (1 во время интенсификации и 1 во время реиндукции) в исследовании.

• Предварительное лечение: все пациенты получают даунорубицина гидрохлорид внутривенно в течение 24 часов в день -7 и метотрексат интратекально (ИТ) один раз в день -9, -8 или -7.
• Индукция: все пациенты получают винкристин внутривенно в дни 1, 8, 15 и 22; даунорубицина гидрохлорид внутривенно в течение 24 часов в дни 1, 8 и 15; и пероральный преднизолон 3-4 раза в день в дни 1-28.

Пациентов оценивают на статус минимальной остаточной болезни (MRD) после фазы индукции. Пациенты, не достигшие ремиссии на 29-й день, выбывают из исследования. Пациенты с заболеванием LR далее стратифицируются на группы со сниженным LR (LR-R), стандартным LR (LR-S) и усиленным LR (LR-I); пациенты с заболеванием HR далее стратифицируются на группы со сниженной HR (HR-R), стандартной HR (HR-S) и усиленной HR (HR-I). Пациенты в группах LR-R и HR-R не подвергались рандомизации во время исследования.

• Интенсификация (рандомизация 1): Пациенты получают терапию в соответствии с риском и подтипами заболевания. Некоторые пациенты из разных групп риска рандомизированы* для получения высоких доз (ГД) цитарабина и пегаспаргазы или клофарабина и пегаспаргазы.

  • LR-R и LR-S: пациенты получают средне-высокие дозы (mHD) метотрексата внутривенно в течение 24 часов в дни 50, 64 и 78; этопозид фосфат в/в в течение 1-2 часов и цитарабин в/в в течение 1 часа на 66-й день; пероральный меркаптопурин на 50-56 и 78-120 дни; пероральный тиогуанин на 64-70 дни; и метотрексат в/о на 29, 50, 64 и 78 дни. Пациенты в группе LR-S, у которых на 29-й день все еще сохраняется определяемая нагрузка MRD, рандомизируются (рандомизация 1) в 1 из 2 групп для получения цитарабина и пегаспаргазы по сравнению с клофарабином и пегаспаргазой.

    • Группа I (цитарабин и пегаспаргаза) Пациенты получают цитарабин в/в в течение 3 часов дважды в день в дни 29–31 и пегаспаргазу в/в в течение 2 часов в дни 31, 52 и 80.
    • Группа II (клофарабин и пегаспаргаза) Пациенты получают клофарабин внутривенно в течение 2 часов в дни 29–33 и пегаспаргазу внутривенно в течение 2 часов в дни 33, 52 и 80.

  • LR-I и острый лимфобластный лейкоз (ALL) предшественников В-клеток HR-S и HR-I: пациенты получают циклофосфамид внутривенно в течение 30 минут на 50-й и 64-й дни; mHD IV в течение 24 часов в дни 51, 65, 78 и 92; этопозид фосфат в/в в течение 1-2 часов и цитарабин в/в в течение 1 часа в дни 80 и 94; пероральный меркаптопурин в дни 64-70 и 92-98; пероральный тиогуанин на 78-84 дни; и метотрексат в/о на 29, 51, 65, 78 и 92 дни. Все пациенты с предшественниками В-клеточного ОЛЛ с определяемой нагрузкой МОБ на 29-й день и пациенты с Т-клеточным ОЛЛ с нагрузкой МОБ ≥ 10³ на 29-й день рандомизируются* (рандомизация 1) в 1 из 2 групп для получения цитарабина и пегаспаргазы по сравнению с клофарабином. и пегаспаргаза.

    • Группа I (цитарабин и пегаспаргаза) Пациенты получают цитарабин в/в в течение 3 часов два раза в день в дни 29-31 и 106-108 и пегаспаргазу в/в в течение 2 часов в дни 31, 53, 67 и 108.
    • Группа II (клофарабин и пегаспаргаза) Пациенты получают клофарабин* внутривенно в течение 2 часов в дни 29–33 и пегаспаргазу внутривенно в течение 2 часов в дни 33, 53, 67 и 108.
  • ПРИМЕЧАНИЕ. *В фазе II все пациенты с нагрузкой МОБ ≥ 104 (на 29-й день) получают клофарабин и пегаспаргазу без рандомизации.

  • Т-клеточный ALL HR (HR-R, HR-S и HR-I): пациенты получают циклофосфамид внутривенно в течение 30 минут в дни 29 и 64; мГД метотрексат внутривенно в течение 24 часов на 30, 65, 78 и 92 дни; этопозид фосфат в/в в течение 1-2 часов и цитарабин в/в в течение 1 часа в дни 80 и 94; пероральный меркаптопурин в дни 64-70 и 92-98; пероральный тиогуанин на 78-84 дни; и метотрексат в/о на 30, 43, 65, 78 и 92 дни. Пациентов в группах HR-S и HR-I рандомизируют* (рандомизация 1) в 1 из 2 групп для получения цитарабина и пегаспаргазы по сравнению с клофарабином и пегаспаргазой.

    • Группа I (цитарабин и пегаспаргаза): пациенты получают цитарабин в/в в течение 3 часов два раза в день в дни 43-45 и 106-108 и пегаспаргазу внутривенно в течение 2 часов в дни 32, 45, 67 и 108.
    • Группа II (клофарабин и пегаспаргаза): пациенты получают клофарабин внутривенно в течение 2 часов в дни 43–47 и пегаспаргазу внутривенно в течение 2 часов в дни 32, 47, 67 и 108.

Пациенты группы HR-I также получают амсакрин в/в в течение 4 часов и этопозид фосфат в/в в течение 2 часов в дни 127 и 128, метилпреднизолон в/в в течение 30 минут в дни 127-130 и метотрексат в/в на 127 день в конце интенсификации.

ПРИМЕЧАНИЕ. *В фазе II все пациенты с нагрузкой МОБ ≥ 103 (на 43-й день) получают клофарабин и пегаспаргазу без рандомизации.

• Терапия ЦНС: всем пациентам с начальным поражением ЦНС проводят краниальную лучевую терапию общей дозой 12 или 18 Гр. Пациенты с HR (предшественник В-клеточного ОЛЛ с начальным количеством лейкоцитов ≥ 200/нл и Т-клеточный ОЛЛ с начальным количеством лейкоцитов ≥ 100/нл) без начального поражения ЦНС также проходят краниальную лучевую терапию в общей сложности 12 Гр, начиная со 2-3 недели после последней дозы ГД цитарабина или клофарабина. Пациенты с LR и HR (предшественник В-клеточного ОЛЛ с начальным количеством лейкоцитов < 200/нл и Т-клеточный ОЛЛ с начальным количеством лейкоцитов < 100/нл) без начального поражения ЦНС не получают первоначальную краниальную лучевую терапию. В начале терапии ЦНС, перед краниальной лучевой терапией, пациенты с HR-I получают винкристин в/в в 1-й день; доксорубицина гидрохлорид внутривенно в течение 24 часов в 1-й день; пероральный дексаметазон 3 раза в день с 1 по 7 день; и пегаспаргаза внутривенно в течение 2 часов на 7-й день.

Все пациенты получают промежуточную терапию, включающую 3 дозы (2 на 1-й неделе и 1 на 3-й неделе) метотрексата ИТ и перорального меркаптопурина ежедневно в течение 4 недель между интенсификации и повторной индукцией.

• Реиндукция (рандомизация 2): пациентов подвергают реиндукции сразу после завершения промежуточной терапии. Пациентов в группах LR-S, LR-I, HR-S и HR-I рандомизируют в 1 из 2 групп (доксорубицина гидрохлорид против даунорубицина гидрохлорида).

  • LR-S: пациенты получают винкристин в/в в 1 и 8 дни, пероральный дексаметазон в 1-14 дни, пегаспаргаз в/в в течение 2 часов в 9 день, циклофосфамид в/в в течение 30 минут в 22 день, цитарабин в/в или внутримышечно (в/м) в 23 день. -26, пероральный тиогуанин в дни 22-28 и метотрексат ИТ в дни 1, 22 и 36.

    • Группа III (доксорубицина гидрохлорид) Пациенты получают доксорубицина гидрохлорид внутривенно в течение 24 часов в дни 1 и 8.
    • Группа IV (даунорубицина гидрохлорид): пациенты получают даунорубицина гидрохлорид внутривенно в течение 24 часов в дни 1 и 8.
  • LR-R и HR-R: Пациенты не рандомизированы. Они получают винкристин внутривенно в дни 1 и 8, дексаметазон перорально в дни 1-14, пегаспаргазу внутривенно в течение 2 часов в день 8 и метотрексат внутривенно в дни 1 и 15.

  • LR-I, HR-S и HR-I: пациенты получают винкристин внутривенно в дни 1, 8, 22 и 29; пероральный дексаметазон два раза в день в дни 1-14 и 22-35; циклофосфан внутривенно в течение 30 минут на 43 и 57 дни; цитарабин в/в или в/м на 43-46 и 57-60 дни; пероральный тиогуанин в дни 43-49 и 57-63; и метотрексат ИТ* в 1, 22 и 43 дни.

    • Группа III (доксорубицина гидрохлорид) Пациенты получают доксорубицина гидрохлорид внутривенно в течение 24 часов в дни 1, 8, 22 и 29.
    • Группа IV (даунорубицина гидрохлорид) Пациенты получают даунорубицина гидрохлорид внутривенно в течение 24 часов в дни 1, 8, 22 и 29.

ПРИМЕЧАНИЕ. *Пациенты, перенесшие краниальную лучевую терапию, не получают ИТ метотрексата.

• Поддерживающая терапия: начиная со 2–3-й недели после повторной индукции, все пациенты получают пероральный меркаптопурин ежедневно и пероральный метотрексат еженедельно в течение 2 лет. За исключением LR-R и HR-R, пациенты также получают пегаспаргазу внутривенно в течение 2 часов каждые 3 недели по 3 дозы. Пациенты, которым не проводилась лучевая терапия ЦНС, получают ИТ метотрексат через 3, 6 и 9 месяцев.

Образцы крови и костного мозга могут периодически собираться для научных исследований.

После завершения исследуемого лечения пациенты наблюдались ежемесячно в течение 1 года, каждые 3 месяца в течение 2 лет, каждые 6 месяцев в течение 2 лет и затем ежегодно в течение 5 лет.

ПРОГНОЗ НАЧИСЛЕНИЯ: В общей сложности 41 пациент из группы высокого риска будет включен в фазу II, 296 пациентов в первую рандомизацию (фаза III) и 396 пациентов во вторую рандомизацию для этого исследования.