Clofarabina ou Citarabina em Alta Dose e Pegaspargase em Crianças com LLA

OBJETIVOS:

primário

• Investigar a segurança e eficácia da clofarabina combinada com pegaspargase em pacientes com leucemia linfoblástica aguda de alto risco durante a primeira fase do estudo. (Fase II)
• Investigar, em termos de doença residual mínima (DRM), a eficácia citotóxica da clofarabina em comparação com altas doses de citarabina em combinação com pegaspargase nesses pacientes. (Fase III)
• Comparar a incidência de complicações infecciosas após a administração de cloridrato de daunorrubicina versus cloridrato de doxorrubicina durante a reindução.

Secundário

• Comparar os perfis de segurança de clofarabina e pegaspargase versus citarabina e pegaspargase em altas doses nesses pacientes.
• Comparar, em termos de DRM, a eficácia de clofarabina e pegaspargase e citarabina e pegaspargase em altas doses, respectivamente, versus metotrexato, ciclofosfamida e asparaginase no estudo GER-COALL-07-03, o grupo de controle histórico (comparação retrospectiva).
• Determinar a influência da estratificação baseada em MRD no COALL-09 na sobrevida global e na sobrevida livre de eventos em uma comparação histórica de estudos COALL anteriores.

ESBOÇO: Este é um estudo multicêntrico, sequencial de fase II/III. Os pacientes são estratificados em baixo risco (LR) ou alto risco (HR), dependendo da contagem de glóbulos brancos periféricos no diagnóstico, idade no diagnóstico e subtipo imunológico. Os pacientes passam por 2 randomizações (1 durante a intensificação e 1 durante a reindução) no estudo.

• Tratamento preliminar: Todos os pacientes recebem cloridrato de daunorrubicina IV durante 24 horas no dia -7 e metotrexato por via intratecal (IT) uma vez no dia -9, -8 ou -7.
• Indução: Todos os pacientes recebem vincristina IV nos dias 1, 8, 15 e 22; cloridrato de daunorrubicina IV durante 24 horas nos dias 1, 8 e 15; e prednisona oral 3-4 vezes ao dia nos dias 1-28.

Os pacientes são avaliados quanto ao status de doença residual mínima (MRD) após a fase de indução. Os pacientes que não estão em remissão no dia 29 são tratados fora do estudo. Os pacientes com doença LR são ainda estratificados em grupos LR reduzido (LR-R), LR padrão (LR-S) e LR intensificado (LR-I); os pacientes com doença de HR são ainda estratificados em grupos de FC reduzida (HR-R), HR padrão (HR-S) e FC intensificada (HR-I). Os pacientes dos grupos LR-R e HR-R não são randomizados durante o estudo.

• Intensificação (randomização 1): Os pacientes recebem terapia de acordo com o risco e os subtipos da doença. Alguns pacientes em diferentes grupos de risco são randomizados* para receber altas doses (HD) de citarabina e pegaspargase ou clofarabina e pegaspargase.

  • LR-R e LR-S: os pacientes recebem metotrexato de dose média-alta (mHD) IV durante 24 horas nos dias 50, 64 e 78; fosfato de etoposido IV durante 1-2 horas e citarabina IV durante 1 hora no dia 66; mercaptopurina oral nos dias 50-56 e 78-120; tioguanina oral nos dias 64-70; e metotrexato IT nos dias 29, 50, 64 e 78. Os pacientes no grupo LR-S que ainda têm uma carga de MRD detectável no dia 29 são randomizados (randomização 1) para 1 de 2 braços para receber citarabina e pegaspargase versus clofarabina e pegaspargase.

    • Braço I (citarabina e pegaspargase) Os pacientes recebem citarabina HD durante 3 horas duas vezes ao dia nos dias 29-31 e pegaspargase IV durante 2 horas nos dias 31, 52 e 80.
    • Braço II (clofarabina e pegaspargase) Os pacientes recebem clofarabina IV durante 2 horas nos dias 29-33 e pegaspargase IV durante 2 horas nos dias 33, 52 e 80.

  • LR-I e leucemia linfoblástica aguda precursora de células B (ALL) HR-S e HR-I: Os pacientes recebem ciclofosfamida IV durante 30 minutos nos dias 50 e 64; mHD IV durante 24 horas nos dias 51, 65, 78 e 92; fosfato de etoposido IV durante 1-2 horas e citarabina IV durante 1 hora nos dias 80 e 94; mercaptopurina oral nos dias 64-70 e 92-98; tioguanina oral nos dias 78-84; e metotrexato IT nos dias 29, 51, 65, 78 e 92. Todos os pacientes com LLA precursora de células B com uma carga de MRD detectável no dia 29 e pacientes com LLA de células T com uma carga de MRD ≥ 10³ no dia 29 são randomizados* (randomização 1) para 1 de 2 braços para receber citarabina e pegaspargase versus clofarabina e pegaspargase.

    • Braço I (citarabina e pegaspargase) Os pacientes recebem citarabina HD IV durante 3 horas duas vezes ao dia nos dias 29-31 e 106-108 e pegaspargase IV durante 2 horas nos dias 31, 53, 67 e 108.
    • Braço II (clofarabina e pegaspargase) Os pacientes recebem clofarabina* IV durante 2 horas nos dias 29-33 e pegaspargase IV durante 2 horas nos dias 33, 53, 67 e 108.
  • NOTA: *Na fase II, todos os pacientes com uma carga MRD de ≥ 104 (no dia 29) recebem clofarabina e pegaspargase sem randomização.

  • HR de células T ALL (HR-R, HR-S e HR-I): os pacientes recebem ciclofosfamida IV durante 30 minutos nos dias 29 e 64; mHD metotrexato IV durante 24 horas nos dias 30, 65, 78 e 92; fosfato de etoposido IV durante 1-2 horas e citarabina IV durante 1 hora nos dias 80 e 94; mercaptopurina oral nos dias 64-70 e 92-98; tioguanina oral nos dias 78-84; e metotrexato IT nos dias 30, 43, 65, 78 e 92. Os pacientes nos grupos HR-S e HR-I são randomizados* (randomização 1) para 1 de 2 braços para receber citarabina e pegaspargase versus clofarabina e pegaspargase.

    • Braço I (citarabina e pegaspargase): Os pacientes recebem citarabina HD IV durante 3 horas duas vezes ao dia nos dias 43-45 e 106-108 e pegaspargase IV durante 2 horas nos dias 32, 45, 67 e 108.
    • Braço II (clofarabina e pegaspargase): Os pacientes recebem clofarabina IV durante 2 horas nos dias 43-47 e pegaspargase IV durante 2 horas nos dias 32, 47, 67 e 108.

Os pacientes do grupo HR-I também receberam amsacrina IV por 4 horas e etoposídeo fosfato IV por 2 horas nos dias 127 e 128, metilprednisolona IV por 30 minutos nos dias 127-130 e metotrexato IT no dia 127, no final da intensificação.

NOTA: *Na fase II, todos os pacientes com uma carga MRD de ≥ 103 (no dia 43) recebem clofarabina e pegaspargase sem randomização.

• Terapia do SNC: Todos os pacientes com envolvimento inicial do SNC são submetidos a radioterapia craniana em um total de 12 ou 18 Gy. Pacientes com RH (ALL de células B precursoras com contagem inicial de leucócitos ≥ 200/nL e ALL de células T com contagem inicial de leucócitos ≥ 100/nL) sem envolvimento inicial do SNC também são submetidos a radioterapia craniana para um total de 12 Gy, começando 2-3 semanas após a última dose de citarabina ou clofarabina HD. Pacientes LR e pacientes HR (ALL de células B precursoras com contagem inicial de leucócitos < 200/nL e ALL de células T com contagem inicial de leucócitos < 100/nL) sem envolvimento inicial do SNC não recebem radioterapia craniana inicial. No início da terapia do SNC, antes da radioterapia craniana, os pacientes HR-I recebem vincristina IV no dia 1; cloridrato de doxorrubicina IV durante 24 horas no dia 1; dexametasona oral 3 vezes ao dia nos dias 1-7; e pegaspargase IV durante 2 horas no dia 7.

Todos os pacientes recebem terapia interina compreendendo 3 doses (2 na semana 1 e 1 na semana 3) de metotrexato IT e mercaptopurina oral diariamente durante as 4 semanas entre a intensificação e a reindução.

• Reindução (randomização 2): Os pacientes são submetidos à reindução imediatamente após a conclusão da terapia intermediária. Os pacientes nos grupos LR-S, LR-I, HR-S e HR-I são randomizados para 1 de 2 braços (cloridrato de doxorrubicina vs. cloridrato de daunorrubicina)

  • LR-S: Os pacientes recebem vincristina IV nos dias 1 e 8, dexametasona oral nos dias 1-14, pegaspargase IV durante 2 horas no dia 9, ciclofosfamida IV durante 30 minutos no dia 22, citarabina IV ou intramuscular (IM) no dia 23 -26, tioguanina oral nos dias 22-28 e metotrexato IT nos dias 1, 22 e 36.

    • Braço III (cloridrato de doxorrubicina) Os pacientes recebem cloridrato de doxorrubicina IV durante 24 horas nos dias 1 e 8.
    • Braço IV (cloridrato de daunorrubicina): Os pacientes recebem cloridrato de daunorrubicina IV durante 24 horas nos dias 1 e 8.
  • LR-R e HR-R: Os pacientes não são randomizados. Eles recebem vincristina IV nos dias 1 e 8, dexametasona oral nos dias 1-14, pegaspargase IV durante 2 horas no dia 8 e metotrexato IT nos dias 1 e 15.

  • LR-I, HR-S e HR-I: Os pacientes recebem vincristina IV nos dias 1, 8, 22 e 29; dexametasona oral duas vezes ao dia nos dias 1-14 e 22-35; ciclofosfamida IV durante 30 minutos nos dias 43 e 57; citarabina IV ou IM nos dias 43-46 e 57-60; tioguanina oral nos dias 43-49 e 57-63; e metotrexato IT* nos dias 1, 22 e 43.

    • Braço III (cloridrato de doxorrubicina) Os pacientes recebem cloridrato de doxorrubicina IV durante 24 horas nos dias 1, 8, 22 e 29.
    • Braço IV (cloridrato de daunorrubicina) Os pacientes recebem cloridrato de daunorrubicina IV durante 24 horas nos dias 1, 8, 22 e 29.

NOTA: *Pacientes submetidos à radioterapia craniana não recebem metotrexato IT.

• Manutenção: Começando 2-3 semanas após a reindução, todos os pacientes recebem mercaptopurina oral diariamente e metotrexato oral semanalmente por 2 anos. Exceto para LR-R e HR-R, os pacientes também recebem pegaspargase IV durante 2 horas a cada 3 semanas para 3 doses. Os pacientes que não foram submetidos à radioterapia do SNC recebem metotrexato IT aos 3, 6 e 9 meses.

Amostras de sangue e medula óssea podem ser coletadas periodicamente para estudos de pesquisa.

Após a conclusão do tratamento do estudo, os pacientes são acompanhados mensalmente por 1 ano, a cada 3 meses por 2 anos, a cada 6 meses por 2 anos e depois anualmente por 5 anos.

ACRESCIMENTO PROJETADO: Um total de 41 pacientes de alto risco será acumulado para a fase II, 296 pacientes para a primeira randomização (fase III) e 396 pacientes para a segunda randomização serão acumulados para este estudo.