ALL을 가진 소아의 클로파라빈 또는 고용량 시타라빈 및 페가스파가제

목표:

주요한

• 임상 1상에서 고위험 급성 림프구성 백혈병 환자를 대상으로 클로파라빈과 페가스파가제 병용 요법의 안전성과 효능을 조사합니다. (2단계)
• 최소 잔류 질환(MRD) 측면에서 이들 환자에서 고용량 시타라빈과 페가스파가제를 병용한 클로파라빈의 세포독성 효능을 조사했습니다. (3단계)
• 재유도 동안 daunorubicin hydrochloride 대 doxorubicin hydrochloride 투여 후 감염성 합병증의 발생률을 비교합니다.

중고등 학년

• 이 환자들에서 클로파라빈 및 페가스파가제의 안전성 프로필을 고용량 시타라빈 및 페가스파가제의 안전성 프로파일과 비교합니다.
• 과거 대조군인 GER-COALL-07-03 연구에서 MRD 측면에서 메토트렉세이트, 사이클로포스파미드 및 아스파라기나제에 대한 클로파라빈 및 페가스파가제 및 고용량 시타라빈 및 페가스파가제 각각의 효능을 비교하기 위해(후향적 비교).
• COALL-09에서 MRD 기반 층화가 전체 생존 및 무사고 생존에 미치는 영향을 이전 COALL 연구의 역사적 비교에서 결정하기 위함.

개요: 이것은 다기관, 순차적 단계 II/III 연구입니다. 환자는 진단 시 말초 백혈구 수, 진단 시 연령 및 면역학적 하위 유형에 따라 저위험(LR) 또는 고위험(HR)으로 계층화됩니다. 환자는 연구에서 2번의 무작위화(강화 중 1회 및 재도입 중 1회)를 거칩니다.

• 예비 치료: 모든 환자에게 -7일에 24시간 동안 다우노루비신 염산염 IV를 투여하고 -9, -8 또는 -7일에 메토트렉세이트 척수강내(IT)를 1회 투여합니다.
• 유도: 모든 환자는 1일, 8일, 15일 및 22일에 빈크리스틴 IV를 투여받습니다. 1일, 8일 및 15일에 24시간에 걸쳐 다우노루비신 염산염 IV; 및 경구 프레드니손을 1-28일에 매일 3-4회.

환자는 유도 단계 후 최소 잔류 질병(MRD) 상태에 대해 평가됩니다. 29일에 차도가 없는 환자는 연구를 중단합니다. LR 질환 환자는 LR 감소(LR-R), LR 표준(LR-S) 및 LR-강화(LR-I) 그룹으로 더 계층화됩니다. HR 질환이 있는 환자는 HR 감소(HR-R), HR 표준(HR-S) 및 HR-강화(HR-I) 그룹으로 계층화됩니다. LR-R 및 HR-R 그룹의 환자는 연구 중에 무작위 배정을 거치지 않습니다.

• 강화(무작위화 1): 환자는 위험 및 질병 하위 유형에 따라 치료를 받습니다. 다른 위험 그룹의 일부 환자는 고용량(HD) 시타라빈 및 페가스파가제 또는 클로파라빈 및 페가스파가제를 투여받기 위해 무작위 배정*됩니다.

  • LR-R 및 LR-S: 환자는 50일, 64일 및 78일에 24시간 동안 중고용량(mHD) 메토트렉세이트 IV를 투여받습니다. 66일에 1-2시간에 걸쳐 에토포시드 포스페이트 IV 및 1시간에 걸쳐 시타라빈 IV; 50-56일 및 78-120일에 경구 머캅토퓨린; 64-70일에 경구 티오구아닌; 29일, 50일, 64일 및 78일에 메토트렉세이트 IT. 29일째에도 MRD 부하가 여전히 감지 가능한 LR-S 그룹의 환자는 시타라빈 및 페가스파가제 대 클로파라빈 및 페가스파가제를 투여받기 위해 2개 아암 중 1개 아암으로 무작위 배정됩니다(무작위화 1).

    • 1군(시타라빈 및 페가스파가제) 환자는 29-31일에 하루 두 번 3시간 동안 HD 시타라빈 IV를 받고 31, 52 및 80일에 2시간 동안 페가스파가제 IV를 받습니다.
    • II군(클로파라빈 및 페가스파가제) 환자는 29-33일에 2시간에 걸쳐 클로파라빈 IV를 받고 33, 52 및 80일에 2시간에 걸쳐 페가스파가제 IV를 받습니다.

  • LR-I 및 전구체 B세포 급성 림프구성 백혈병(ALL) HR-S 및 HR-I: 환자는 50일 및 64일에 30분에 걸쳐 사이클로포스파미드 IV를 투여받습니다. 51일, 65일, 78일 및 92일에 24시간 동안 mHD IV; 80일 및 94일에 1-2시간에 걸쳐 에토포시드 포스페이트 IV 및 1시간에 걸쳐 시타라빈 IV; 64-70일 및 92-98일에 경구 머캅토퓨린; 78-84일에 경구 티오구아닌; 29일, 51일, 65일, 78일 및 92일에 메토트렉세이트 IT. 29일에 감지 가능한 MRD 부하가 있는 모든 전구체 B 세포 ALL 환자와 29일에 MRD 부하가 ≥ 10³인 T 세포 ALL 환자는 시타라빈 및 페가스파가제 대 클로파라빈을 투여하기 위해 2개 군 중 1개 군에 무작위 배정*(무작위화 1)됩니다. 및 페가스파가제.

    • 1군(시타라빈 및 페가스파가제) 환자는 29-31일 및 106-108일에 하루 두 번 3시간 동안 HD 시타라빈 IV를, 31, 53, 67 및 108일에 2시간 동안 페가스파가제 IV를 받습니다.
    • II군(클로파라빈 및 페가스파가제) 환자는 29-33일에 2시간에 걸쳐 클로파라빈* IV를, 33, 53, 67 및 108일에 2시간에 걸쳐 페가스파가제 IV를 투여받습니다.
  • 참고: *2상에서 MRD 부하가 ≥ 104(29일)인 모든 환자는 무작위 배정 없이 클로파라빈과 페가스파가제를 투여받습니다.

  • T 세포 ALL HR(HR-R, HR-S 및 HR-I): 환자는 29일 및 64일에 30분에 걸쳐 사이클로포스파미드 IV를 투여받습니다. 30일, 65일, 78일 및 92일에 24시간 동안 mHD 메토트렉세이트 IV; 80일 및 94일에 1-2시간에 걸쳐 에토포시드 포스페이트 IV 및 1시간에 걸쳐 시타라빈 IV; 64-70일 및 92-98일에 경구 머캅토퓨린; 78-84일에 경구 티오구아닌; 30일, 43일, 65일, 78일 및 92일에 메토트렉세이트 IT. HR-S 및 HR-I 그룹의 환자는 시타라빈 및 페가스파가제 대 클로파라빈 및 페가스파가제를 투여하기 위해 2개 군 중 1개 군으로 무작위 배정*(무작위화 1)됩니다.

    • 1군(시타라빈 및 페가스파가제): 환자는 43-45일 및 106-108일에 1일 2회 3시간에 걸쳐 HD 시타라빈 IV를 투여받고 32, 45, 67 및 108일에 2시간에 걸쳐 페가스파가제 IV를 투여받습니다.
    • II군(클로파라빈 및 페가스파가제): 환자는 43-47일에 2시간에 걸쳐 클로파라빈 IV를 받고 32, 47, 67 및 108일에 2시간에 걸쳐 페가스파가제 IV를 받습니다.

HR-I 그룹의 환자는 또한 127일과 128일에 4시간 동안 amsacrine IV, 2시간 동안 etoposide phosphate IV, 127-130일에 30분 동안 methylprednisolone IV, 강화가 끝나는 127일에 methotrexate IT를 받습니다.

참고: *2상에서 MRD 부하가 ≥ 103(43일)인 모든 환자는 무작위 배정 없이 클로파라빈과 페가스파가제를 투여받습니다.

• CNS 요법: 초기 CNS 침범이 있는 모든 환자는 총 12 또는 18 Gy 동안 두개골 방사선 요법을 받습니다. 초기 CNS 침범이 없는 HR 환자(초기 WBC 수가 ≥ 200/nL인 전구체 B 세포 ALL 및 초기 WBC 수가 ≥ 100/nL인 T 세포 ALL)도 2-3년부터 시작하여 총 12 Gy 동안 두개골 방사선 요법을 받습니다. HD 시타라빈 또는 클로파라빈의 마지막 투여 후 몇 주. 초기 CNS 침범이 없는 LR 환자 및 HR 환자(초기 WBC 수가 < 200/nL인 전구체 B 세포 ALL 및 초기 WBC 수가 < 100/nL인 T 세포 ALL)는 초기 두개골 방사선 요법을 받지 않습니다. CNS 요법 시작 시, 두개골 방사선 요법 전에 HR-I 환자는 1일에 빈크리스틴 IV를 투여받습니다. 제1일에 24시간에 걸쳐 독소루비신 염산염 IV; 1-7일 동안 매일 3회 경구 덱사메타손; 및 7일차에 2시간에 걸쳐 페가스파가제 IV.

모든 환자는 강화와 재유도 사이의 4주 동안 매일 메토트렉세이트 IT 및 경구 메르캅토퓨린의 3회 용량(1주에 2회 및 3주에 1회)을 포함하는 중간 요법을 받습니다.

• 재유도(무작위화 2): 환자는 중간 치료 완료 직후 재유도를 받습니다. LR-S, LR-I, HR-S 및 HR-I 그룹의 환자는 2개 군 중 1개 군(독소루비신 염산염 대 다우노루비신 염산염)에 무작위 배정됩니다.

  • LR-S: 환자는 1일과 8일에 빈크리스틴 IV, 1-14일에 경구 덱사메타손, 9일에 2시간에 걸쳐 페가스파가제 IV, 22일에 30분에 걸쳐 사이클로포스파미드 IV, 23일에 시타라빈 IV 또는 근육내(IM) 투여를 받습니다. -26, 22-28일에 경구용 티오구아닌, 1, 22, 36일에 메토트렉세이트 IT.

    • III군(독소루비신 염산염) 환자는 1일과 8일에 24시간 동안 독소루비신 염산염 IV를 투여받습니다.
    • IV군(다우노루비신 염산염): 환자는 1일과 8일에 24시간 동안 다우노루비신 염산염 IV를 투여받습니다.
  • LR-R 및 HR-R: 환자는 무작위 배정되지 않습니다. 그들은 1일과 8일에 빈크리스틴 IV, 1-14일에 경구 덱사메타손, 8일에 2시간 동안 페가스파가제 IV, 1일과 15일에 메토트렉세이트 IT를 투여받습니다.

  • LR-I, HR-S 및 HR-I: 환자는 1일, 8일, 22일 및 29일에 빈크리스틴 IV를 투여받습니다. 1-14일 및 22-35일에 1일 2회 경구 덱사메타손; 43일 및 57일에 30분에 걸쳐 사이클로포스파미드 IV; 43-46일 및 57-60일에 시타라빈 IV 또는 IM; 43-49일 및 57-63일에 경구 티오구아닌; 및 1일, 22일 및 43일에 메토트렉세이트 IT*.

    • III군(독소루비신 염산염) 환자는 1일, 8일, 22일 및 29일에 24시간 동안 독소루비신 염산염 IV를 투여받습니다.
    • IV군(다우노루비신 염산염) 환자는 1일, 8일, 22일 및 29일에 24시간 동안 다우노루비신 염산염 IV를 투여받습니다.

참고: *두개골 방사선 요법을 받은 환자는 메토트렉세이트 IT를 받지 않습니다.

• 유지 관리: 재도입 2-3주 후부터 모든 환자는 2년 동안 매일 경구용 메르캅토퓨린을, 매주 경구용 메토트렉세이트를 투여받습니다. LR-R과 HR-R을 제외하고 환자들은 페가스파가제 IV를 3주 간격으로 2시간에 걸쳐 3회 투여받습니다. CNS 방사선 치료를 받지 않은 환자는 3, 6, 9개월에 메토트렉세이트 IT를 받습니다.

연구 연구를 위해 혈액 및 골수 샘플을 주기적으로 수집할 수 있습니다.

연구 치료 완료 후, 환자는 1년 동안 매월, 2년 동안 3개월마다, 2년 동안 6개월마다, 그 후 5년 동안 매년 추적 관찰됩니다.

예상되는 누적: 총 41명의 고위험 환자가 2상에 누적되고, 296명의 환자가 1차 무작위배정(3상), 396명의 환자가 2차 무작위배정에 이 연구에 누적됩니다.