ALL 患儿使用氯法拉滨或高剂量阿糖胞苷和培门冬酶

目标：

基本的

• 探讨氯法拉滨联合培门冬酶治疗高危急性淋巴细胞白血病患者第一期研究的安全性和有效性。 (二期)
• 为了研究这些患者在微小残留病 (MRD) 方面与高剂量阿糖胞苷联合培门冬酶相比氯法拉滨的细胞毒性疗效。 （第三阶段）
• 比较再诱导期间给予盐酸柔红霉素与盐酸多柔比星后感染性并发症的发生率。

中学

• 比较氯法拉滨和培门冬酶与大剂量阿糖胞苷和培门冬酶在这些患者中的安全性。
• 在 MRD 方面，比较历史对照组 GER-COALL-07-03 中氯法拉滨和培门冬酶以及高剂量阿糖胞苷和培门冬酶与甲氨蝶呤、环磷酰胺和天冬酰胺酶的疗效（回顾性比较）。
• 通过对先前 COALL 研究的历史比较，确定 COALL-09 中基于 MRD 的分层对总生存期和无事件生存期的影响。

大纲：这是一项多中心、连续的 II/III 期研究。 根据诊断时的外周白细胞计数、诊断时的年龄和免疫学亚型，将患者分为低风险 (LR) 或高风险 (HR)。 患者在研究中接受 2 次随机分组（1 次在强化期间，1 次在再诱导期间）。

• 初步治疗：所有患者在第-7天24小时内静脉注射盐酸柔红霉素，并在第-9、-8或-7天鞘内注射甲氨蝶呤(IT)一次。
• 诱导：所有患者在第 1、8、15 和 22 天接受长春新碱静脉注射；在第 1、8 和 15 天超过 24 小时的盐酸柔红霉素 IV；在第 1-28 天每天口服泼尼松 3-4 次。

在诱导阶段后评估患者的微小残留病 (MRD) 状态。 在第 29 天没有缓解的患者在研究结束时接受治疗。 LR 疾病患者进一步分为 LR 减少组 (LR-R)、LR 标准组 (LR-S) 和 LR 强化组 (LR-I)； HR 疾病患者进一步分层为 HR 降低 (HR-R)、HR 标准 (HR-S) 和 HR 强化 (HR-I) 组。 LR-R 和 HR-R 组的患者在研究期间不进行随机分组。

• 强化（随机化 1）：患者根据风险和疾病亚型接受治疗。 不同风险组的一些患者被随机*接受高剂量 (HD) 阿糖胞苷和培门冬酶或氯法拉滨和培门冬酶。

  • LR-R 和 LR-S：患者在第 50、64 和 78 天 24 小时内接受中高剂量 (mHD) 静脉注射甲氨蝶呤；第 66 天，磷酸依托泊苷 IV 超过 1-2 小时，阿糖胞苷 IV 超过 1 小时；第 50-56 天和第 78-120 天口服巯基嘌呤；第 64-70 天口服硫鸟嘌呤；并在第 29、50、64 和 78 天使用甲氨蝶呤 IT。 LR-S 组中在第 29 天仍具有可检测 MRD 负荷的患者被随机化（随机化 1）至 2 组中的 1 组接受阿糖胞苷和培门冬酶与氯法拉滨和培门冬酶。

    • 第 I 组（阿糖胞苷和培门冬酶）患者在第 29-31 天每天两次接受 HD 阿糖胞苷静脉注射 3 小时以上，并在第 31、52 ​​和 80 天接受培门冬酶 IV 超过 2 小时。
    • II 组（氯法拉滨和培门冬酶）患者在第 29-33 天接受氯法拉滨 IV 超过 2 小时，并在第 33、52 和 80 天接受培门冬酶 IV 超过 2 小时。

  • LR-I 和前体 B 细胞急性淋巴细胞白血病 (ALL) HR-S 和 HR-I：患者在第 50 天和第 64 天接受超过 30 分钟的环磷酰胺静脉注射；第 51、65、78 和 92 天超过 24 小时的 mHD IV；第 80 天和第 94 天，磷酸依托泊苷 IV 超过 1-2 小时，阿糖胞苷 IV 超过 1 小时；第 64-70 天和第 92-98 天口服巯基嘌呤；第 78-84 天口服硫鸟嘌呤；和第 29、51、65、78 和 92 天的甲氨蝶呤 IT。 在第 29 天具有可检测 MRD 负荷的所有前体 B 细胞 ALL 患者和在第 29 天具有 MRD 负荷 ≥ 10³ 的 T 细胞 ALL 患者被随机*（随机化 1）至 2 组中的 1 组接受阿糖胞苷和培门冬酶与氯法拉滨和飞门冬酶。

    • 第 I 组（阿糖胞苷和培门冬酶）患者在第 29-31 天和第 106-108 天每天两次接受 HD 阿糖胞苷静脉注射 3 小时以上，并在第 31、53、67 和 108 天接受培门冬酶 IV 超过 2 小时。
    • 第 II 组（氯法拉滨和培门冬酶）患者在第 29-33 天接受氯法拉滨* IV 超过 2 小时，并在第 33、53、67 和 108 天接受 pegaspargase IV 超过 2 小时。
  • 注意：*在第二阶段，所有 MRD 负荷≥ 104（第 29 天）的患者都接受氯法拉滨和培门冬酶，没有随机化。

  • T 细胞 ALL HR（HR-R、HR-S 和 HR-I）：患者在第 29 天和第 64 天接受超过 30 分钟的环磷酰胺静脉注射；第 30、65、78 和 92 天超过 24 小时的 mHD 甲氨蝶呤 IV；第 80 天和第 94 天，磷酸依托泊苷 IV 超过 1-2 小时，阿糖胞苷 IV 超过 1 小时；第 64-70 天和第 92-98 天口服巯基嘌呤；第 78-84 天口服硫鸟嘌呤；和第 30、43、65、78 和 92 天的甲氨蝶呤 IT。 HR-S 和 HR-I 组的患者随机*（随机化 1）到 2 个组中的 1 个组接受阿糖胞苷和培门冬酶与氯法拉滨和培门冬酶。

    • 第 I 组（阿糖胞苷和培门冬酶）：患者在第 43-45 天和第 106-108 天每天两次接受 HD 阿糖胞苷静脉注射 3 小时以上，并在第 32、45、67 和 108 天接受培门冬酶 IV 超过 2 小时。
    • 第二组（氯法拉滨和培门冬酶）：患者在第 43-47 天接受氯法拉滨 IV 超过 2 小时，在第 32、47、67 和 108 天接受培门冬酶 IV 超过 2 小时。

HR-I 组患者还在第 127 天和第 128 天接受超过 4 小时的安吖啶静脉注射和超过 2 小时的磷酸依托泊苷静脉注射，在第 127-130 天接受超过 30 分钟的甲泼尼龙静脉注射，并在第 127 天强化治疗结束时接受甲氨蝶呤 IT。

注：*在第二阶段，所有 MRD 负荷≥ 103（第 43 天）的患者均接受氯法拉滨和 pegaspargase，没有随机化。

• CNS 治疗：所有初始 CNS 受累的患者均接受总剂量为 12 或 18 Gy 的头颅放疗。 没有初始中枢神经系统受累的 HR 患者（初始 WBC 计数≥ 200/nL 的前体 B 细胞 ALL 和初始 WBC 计数≥100/nL 的 T 细胞 ALL）也接受总计 12 Gy 的头颅放射治疗，开始 2-3最后一次服用 HD 阿糖胞苷或氯法拉滨后数周。 没有初始 CNS 受累的 LR 患者和 HR 患者（初始 WBC 计数 < 200/nL 的前体 B 细胞 ALL 和初始 WBC 计数 < 100/nL 的 T 细胞 ALL）不接受初始颅脑放疗。 在 CNS 治疗开始时，头颅放疗前，HR-I 患者在第 1 天接受长春新碱 IV；第 1 天 24 小时内盐酸多柔比星静脉注射；在第 1-7 天每天口服地塞米松 3 次；和 pegaspargase IV 在第 7 天超过 2 小时。

在强化和再诱导之间的 4 周期间，所有患者均接受临时治疗，包括每天 3 次剂量（第 1 周 2 次和第 3 周 1 次）甲氨蝶呤 IT 和口服巯基嘌呤。

• 再诱导（随机化 2）：患者在完成临时治疗后立即接受再诱导。 LR-S、LR-I、HR-S 和 HR-I 组的患者被随机分配到 2 个组中的 1 个组（盐酸多柔比星与盐酸柔红霉素）

  • LR-S：患者在第 1 天和第 8 天接受长春新碱静脉注射，第 1-14 天口服地塞米松，第 9 天接受培门冬酶静脉注射超过 2 小时，第 22 天接受环磷酰胺静脉注射超过 30 分钟，第 23 天阿糖胞苷静脉注射或肌肉注射 (IM) -26，第 22-28 天口服硫鸟嘌呤，第 1、22 和 36 天口服甲氨蝶呤 IT。

    • 第 III 组（盐酸多柔比星）患者在第 1 天和第 8 天接受 24 小时内静脉注射盐酸多柔比星。
    • IV 组（盐酸柔红霉素）：患者在第 1 天和第 8 天 24 小时内接受盐酸柔红霉素静脉注射。
  • LR-R 和 HR-R：患者未随机化。 他们在第 1 天和第 8 天接受长春新碱 IV，在第 1-14 天接受口服地塞米松，在第 8 天接受 pegaspargase IV 超过 2 小时，并在第 1 天和第 15 天接受甲氨蝶呤 IT。

  • LR-I、HR-S 和 HR-I：患者在第 1、8、22 和 29 天接受长春新碱静脉注射；在第 1-14 天和第 22-35 天每天两次口服地塞米松；第 43 天和第 57 天环磷酰胺静脉注射超过 30 分钟；第 43-46 天和第 57-60 天阿糖胞苷 IV 或 IM；第 43-49 天和第 57-63 天口服硫鸟嘌呤；和第 1、22 和 43 天的甲氨蝶呤 IT*。

    • 第 III 组（盐酸多柔比星）患者在第 1、8、22 和 29 天接受 24 小时内静脉注射盐酸多柔比星。
    • IV 组（盐酸柔红霉素）患者在第 1、8、22 和 29 天 24 小时内接受盐酸柔红霉素静脉注射。

注意：*接受颅内放疗的患者不接受甲氨蝶呤 IT。

• 维持：重新诱导后 2-3 周开始，所有患者每天口服巯基嘌呤，每周口服甲氨蝶呤，持续 2 年。 除 LR-R 和 HR-R 外，患者还接受 pegaspargase IV，每 3 周一次超过 2 小时，共 3 剂。 未接受 CNS 放疗的患者在第 3、6 和 9 个月时接受甲氨蝶呤 IT。

可以定期收集血液和骨髓样本用于研究。

完成研究治疗后，患者每月随访 1 年，每 3 个月随访 2 年，每 6 个月随访 2 年，然后每年随​​访 5 年。

预计应计：II 期共计 41 名高危患者，第一次随机分组（III 期）296 名患者，第二次随机分组 396 名患者将参加本研究。