Klofarabiini tai suuriannoksinen sytarabiini ja pegaspargase lapsille, joilla on ALL

TAVOITTEET:

Ensisijainen

• Klofarabiinin ja pegaspargaasin yhdistelmän turvallisuuden ja tehon tutkiminen potilailla, joilla on korkean riskin akuutti lymfoblastinen leukemia tutkimuksen ensimmäisessä vaiheessa. (Vaihe II)
• Klofarabiinin sytotoksisen tehon tutkiminen verrattuna suuriannoksiseen sytarabiiniin yhdessä pegaspargaasin kanssa näillä potilailla minimaalisen jäännössairauden (MRD) osalta. (Vaihe III)
• Tavoitteena on verrata infektiokomplikaatioiden ilmaantuvuutta daunorubisiinihydrokloridin ja doksorubisiinihydrokloridin annon jälkeen uudelleen induktion aikana.

Toissijainen

• Klofarabiinin ja pegaspargaasin turvallisuusprofiilien vertaaminen suuriannoksisiin sytarabiiniin ja pegaspargaasiin näillä potilailla.
• Vertaaksemme MRD:n suhteen klofarabiinin ja pegaspargaasin ja vastaavasti suuriannoksisen sytarabiinin ja pegaspargaasin tehoa metotreksaattiin, syklofosfamidiin ja asparaginaasiin tutkimuksessa GER-COALL-07-03, historiallisessa kontrolliryhmässä (retrospektiivinen vertailu).
• Määrittää COALL-09:n MRD-pohjaisen kerrostumisen vaikutus kokonaiseloonjäämiseen ja tapahtumattomaan eloonjäämiseen aikaisempien COALL-tutkimusten historiallisessa vertailussa.

YHTEENVETO: Tämä on monikeskus, peräkkäinen vaiheen II/III tutkimus. Potilaat jaetaan matalariskiseen (LR) tai korkeaan riskiin (HR) riippuen perifeeristen valkosolujen määrästä diagnoosin yhteydessä, iästä diagnoosin yhteydessä ja immunologisesta alatyypistä. Potilaat läpikäyvät tutkimuksessa 2 satunnaistusta (1 tehostamisen aikana ja 1 uudelleen induktion aikana).

• Alustava hoito: Kaikki potilaat saavat daunorubisiinihydrokloridia IV 24 tunnin ajan päivänä -7 ja metotreksaattia intratekaalisesti (IT) kerran päivänä -9, -8 tai -7.
• Induktio: Kaikki potilaat saavat vinkristiini IV päivinä 1, 8, 15 ja 22; daunorubisiinihydrokloridi IV 24 tunnin aikana päivinä 1, 8 ja 15; ja oraalinen prednisoni 3-4 kertaa päivässä päivinä 1-28.

Potilaiden minimaalisen jäännössairauden (MRD) tila arvioidaan induktiovaiheen jälkeen. Potilaat, jotka eivät olleet remissiossa päivänä 29, hoidetaan tutkimuksen ulkopuolella. Potilaat, joilla on LR-sairaus, jaetaan edelleen LR-vähennettyihin (LR-R), LR-standardeihin (LR-S) ja LR-intensiivisiin (LR-I) ryhmiin; HR-sairautta sairastavat potilaat jaetaan edelleen HR-reduced (HR-R), HR-standardin (HR-S) ja HR-intensified (HR-I) -ryhmiin. LR-R- ja HR-R-ryhmien potilaita ei satunnaisteta tutkimuksen aikana.

• Tehostaminen (satunnaistaminen 1): Potilaat saavat hoitoa riskin ja sairauden alatyyppien mukaan. Jotkut eri riskiryhmiin kuuluvat potilaat satunnaistetaan* saamaan suuria annoksia (HD) sytarabiinia ja pegaspargaasia tai klofarabiinia ja pegaspargaasia.

  • LR-R ja LR-S: Potilaat saavat keskisuuren annoksen (mHD) metotreksaatti IV 24 tunnin ajan päivinä 50, 64 ja 78; etoposidifosfaatti IV 1-2 tunnin ajan ja sytarabiini IV yli 1 tunti päivänä 66; oraalinen merkaptopuriini päivinä 50-56 ja 78-120; oraalinen tioguaniini päivinä 64-70; ja metotreksaatti IT päivinä 29, 50, 64 ja 78. LR-S-ryhmän potilaat, joilla on vielä havaittavissa oleva MRD-kuormitus päivänä 29, satunnaistetaan (satunnaistus 1) yhdelle kahdesta haarasta saamaan sytarabiinia ja pegaspargaasia vs. klofarabiinia ja pegaspargaasia.

    • Käsivarsi I (sytarabiini ja pegaspargaasi) Potilaat saavat HD-sytarabiini IV:tä 3 tunnin ajan kahdesti päivässä päivinä 29–31 ja pegaspargaasi IV:tä 2 tunnin ajan päivinä 31, 52 ja 80.
    • Käsiryhmä II (klofarabiini ja pegaspargaasi) Potilaat saavat klofarabiini IV 2 tunnin ajan päivinä 29–33 ja pegaspargaasi IV 2 tunnin ajan päivinä 33, 52 ja 80.

  • LR-I ja prekursori B-solu akuutti lymfoblastinen leukemia (ALL) HR-S ja HR-I: Potilaat saavat syklofosfamidi IV:tä 30 minuutin ajan päivinä 50 ja 64; mHD IV 24 tunnin ajan päivinä 51, 65, 78 ja 92; etoposidifosfaatti IV 1-2 tunnin ajan ja sytarabiini IV yli 1 tunti päivinä 80 ja 94; oraalinen merkaptopuriini päivinä 64-70 ja 92-98; oraalinen tioguaniini päivinä 78-84; ja metotreksaatti IT päivinä 29, 51, 65, 78 ja 92. Kaikki esiaste B-solu ALL -potilaat, joilla on havaittavissa oleva MRD-kuormitus päivänä 29, ja T-solu-ALL -potilaat, joiden MRD-kuorma on ≥ 10³ päivänä 29, satunnaistetaan* (satunnaistus 1) yhteen kahdesta haarasta saamaan sytarabiinia ja pegaspargaasia vs. klofarabiinia. ja pegasparkaasua.

    • Käsivarsi I (sytarabiini ja pegaspargaasi) Potilaat saavat HD-sytarabiini IV:tä 3 tunnin ajan kahdesti päivässä päivinä 29-31 ja 106-108 ja pegaspargaasi IV:tä 2 tunnin ajan päivinä 31, 53, 67 ja 108.
    • Käsiryhmä II (klofarabiini ja pegaspargaasi) Potilaat saavat klofarabiinia* IV 2 tunnin ajan päivinä 29–33 ja pegaspargaasi IV 2 tunnin ajan päivinä 33, 53, 67 ja 108.
  • HUOMAA: *Vaiheessa II kaikki potilaat, joiden MRD-kuorma on ≥ 104 (päivänä 29), saavat klofarabiinia ja pegaspargaasia ilman satunnaistamista.

  • T-solun ALL HR (HR-R, HR-S ja HR-I): Potilaat saavat syklofosfamidi IV:tä 30 minuutin aikana päivinä 29 ja 64; mHD metotreksaatti IV 24 tunnin ajan päivinä 30, 65, 78 ja 92; etoposidifosfaatti IV 1-2 tunnin ajan ja sytarabiini IV yli 1 tunti päivinä 80 ja 94; oraalinen merkaptopuriini päivinä 64-70 ja 92-98; oraalinen tioguaniini päivinä 78-84; ja metotreksaatti IT päivinä 30, 43, 65, 78 ja 92. HR-S- ja HR-I-ryhmän potilaat satunnaistetaan* (satunnaistus 1) yhdelle kahdesta haarasta saamaan sytarabiinia ja pegaspargaasia vs. klofarabiinia ja pegaspargaasia.

    • Käsivarsi I (sytarabiini ja pegaspargaasi): Potilaat saavat HD-sytarabiini IV:tä 3 tunnin ajan kahdesti päivässä päivinä 43-45 ja 106-108 ja pegaspargaasi IV:tä 2 tunnin ajan päivinä 32, 45, 67 ja 108.
    • Käsiryhmä II (klofarabiini ja pegaspargaasi): Potilaat saavat klofarabiini IV 2 tunnin ajan päivinä 43–47 ja pegaspargaasi IV 2 tunnin ajan päivinä 32, 47, 67 ja 108.

HR-I-ryhmän potilaat saavat myös amsakriini IV 4 tunnin ajan ja etoposidifosfaatti IV 2 tunnin ajan päivinä 127 ja 128, metyyliprednisoloni IV 30 minuutin ajan päivinä 127-130 ja metotreksaatti IT päivänä 127 tehostuksen lopussa.

HUOMAA: *Vaiheessa II kaikki potilaat, joiden MRD-kuorma on ≥ 103 (päivänä 43), saavat klofarabiinia ja pegaspargaasia ilman satunnaistamista.

• Keskushermostohoito: Kaikille potilaille, joilla on alussa keskushermostohäiriö, suoritetaan kallon sädehoitoa yhteensä 12 tai 18 Gy. HR-potilaat (prekursori B-solujen ALL, joiden alkuperäinen valkosolujen määrä on ≥ 200/nl ja T-solu ALL, joiden alkuperäinen valkosolumäärä on ≥ 100/nl), joilla ei ole alkuvaiheessa keskushermostoa, saavat myös kallon sädehoitoa yhteensä 12 Gy, alkaen 2-3. viikkoa viimeisen HD-sytarabiini- tai klofarabiiniannoksen jälkeen. LR-potilaat ja HR-potilaat (prekursori B-solujen ALL, jonka alkuperäinen valkosolujen määrä on < 200/nl ja T-solu ALL, jonka alkuperäinen valkosolumäärä on < 100/nl), eivät saa alkuvaiheen kallon sädehoitoa. Keskushermostohoidon alussa, ennen kallon sädehoitoa, HR-I-potilaat saavat vinkristiini IV päivänä 1; doksorubisiinihydrokloridi IV 24 tunnin aikana päivänä 1; suun kautta otettava deksametasoni 3 kertaa päivässä päivinä 1-7; ja pegaspargase IV yli 2 tunnin ajan päivänä 7.

Kaikki potilaat saavat väliaikaista hoitoa, joka sisältää 3 annosta (2 annosta viikolla 1 ja 1 viikolla 3) metotreksaatti IT:tä ja oraalista merkaptopuriinia päivittäin tehostamisen ja uudelleeninduktion välisen 4 viikon ajan.

• Reinduktio (satunnaistaminen 2): Potilaat reinduktoidaan välittömästi väliaikaisen hoidon päätyttyä. LR-S-, LR-I-, HR-S- ja HR-I-ryhmissä olevat potilaat satunnaistetaan yhteen kahdesta haarasta (doksorubisiinihydrokloridi vs. daunorubisiinihydrokloridi)

  • LR-S: Potilaat saavat vinkristiini IV päivinä 1 ja 8, suun kautta deksametasoni päivinä 1-14, pegaspargaasi IV 2 tuntia päivänä 9, syklofosfamidi IV 30 minuuttia päivänä 22, sytarabiini IV tai lihakseen (IM) päivinä 23 -26, oraalinen tioguaniini päivinä 22-28 ja metotreksaatti IT päivinä 1, 22 ja 36.

    • Käsivarsi III (doksorubisiinihydrokloridi) Potilaat saavat doksorubisiinihydrokloridia IV 24 tunnin ajan päivinä 1 ja 8.
    • Käsivarsi IV (daunorubisiinihydrokloridi): Potilaat saavat daunorubisiinihydrokloridia IV 24 tunnin ajan päivinä 1 ja 8.
  • LR-R ja HR-R: Potilaita ei satunnaisteta. He saavat vinkristiini IV:ää päivinä 1 ja 8, oraalista deksametasonia päivinä 1–14, pegaspargaasi IV:tä 2 tunnin ajan päivänä 8 ja metotreksaatti IT:tä päivinä 1 ja 15.

  • LR-I, HR-S ja HR-I: Potilaat saavat vinkristiini IV:ää päivinä 1, 8, 22 ja 29; suun kautta otettava deksametasoni kahdesti päivässä päivinä 1-14 ja 22-35; syklofosfamidi IV 30 minuutin ajan päivinä 43 ja 57; sytarabiini IV tai IM päivinä 43-46 ja 57-60; oraalinen tioguaniini päivinä 43-49 ja 57-63; ja metotreksaatti IT* päivinä 1, 22 ja 43.

    • Käsivarsi III (doksorubisiinihydrokloridi) Potilaat saavat doksorubisiinihydrokloridia IV 24 tunnin aikana päivinä 1, 8, 22 ja 29.
    • Käsivarsi IV (daunorubisiinihydrokloridi) Potilaat saavat daunorubisiinihydrokloridia IV 24 tunnin ajan päivinä 1, 8, 22 ja 29.

HUOMAA: *Potilaat, joille on tehty kallon sädehoitoa, eivät saa metotreksaattia.

• Ylläpito: Alkaen 2-3 viikon kuluttua reinduktion jälkeen, kaikki potilaat saavat suun kautta merkaptopuriinia päivittäin ja oraalista metotreksaattia viikoittain 2 vuoden ajan. LR-R:ää ja HR-R:ää lukuun ottamatta potilaat saavat myös pegaspargaasi IV:tä 2 tunnin ajan kolmen viikon välein 3 annoksella. Potilaat, jotka eivät ole saaneet keskushermoston sädehoitoa, saavat metotreksaatti IT:tä 3, 6 ja 9 kuukauden kohdalla.

Veri- ja luuydinnäytteitä voidaan kerätä säännöllisesti tutkimusta varten.

Tutkimushoidon päätyttyä potilaita seurataan kuukausittain 1 vuoden ajan, 3 kuukauden välein 2 vuoden ajan, 6 kuukauden välein 2 vuoden ajan ja sen jälkeen vuosittain 5 vuoden ajan.

ARVIOTETTU KERTYMINEN: Tähän tutkimukseen kertyy yhteensä 41 suuren riskin potilasta vaiheessa II, 296 potilasta ensimmäisestä satunnaistamisesta (vaihe III) ja 396 potilasta toisesta satunnaistamisesta.