Clofarabin oder hochdosiertes Cytarabin und Pegaspargase bei Kindern mit ALL

ZIELE:

Primär

• Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit von Clofarabin in Kombination mit Pegaspargase bei Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie mit hohem Risiko während der ersten Phase der Studie. (Phase II)
• Untersuchung der zytotoxischen Wirksamkeit von Clofarabin im Hinblick auf Minimal-Residual-Disease (MRD) im Vergleich zu hochdosiertem Cytarabin in Kombination mit Pegaspargase bei diesen Patienten. (Phase III)
• Es sollte das Auftreten infektiöser Komplikationen nach der Verabreichung von Daunorubicinhydrochlorid versus Doxorubicinhydrochlorid während der Reinduktion verglichen werden.

Sekundär

• Vergleich der Sicherheitsprofile von Clofarabin und Pegaspargase mit hochdosiertem Cytarabin und Pegaspargase bei diesen Patienten.
• Vergleich der MRD-Wirksamkeit von Clofarabin und Pegaspargase bzw. hochdosiertem Cytarabin und Pegaspargase mit Methotrexat, Cyclophosphamid und Asparaginase in der Studie GER-COALL-07-03, der historischen Kontrollgruppe (retrospektiver Vergleich).
• Bestimmung des Einflusses der MRD-basierten Stratifizierung in COALL-09 auf das Gesamtüberleben und das ereignisfreie Überleben im historischen Vergleich früherer COALL-Studien.

ÜBERBLICK: Dies ist eine multizentrische, sequentielle Phase-II/III-Studie. Die Patienten werden in Abhängigkeit von der Anzahl der peripheren weißen Blutkörperchen bei Diagnose, dem Alter bei Diagnose und dem immunologischen Subtyp in Niedrigrisiko (LR) oder Hochrisiko (HR) stratifiziert. Die Patienten werden in der Studie 2 Randomisierungen (1 während der Intensivierung und 1 während der Reinduktion) unterzogen.

• Vorbehandlung: Alle Patienten erhalten Daunorubicinhydrochlorid i.v. über 24 Stunden an Tag -7 und Methotrexat intrathekal (IT) einmal an Tag -9, -8 oder -7.
• Induktion: Alle Patienten erhalten Vincristin IV an den Tagen 1, 8, 15 und 22; Daunorubicinhydrochlorid IV über 24 Stunden an den Tagen 1, 8 und 15; und orales Prednison 3-4 mal täglich an den Tagen 1-28.

Die Patienten werden nach der Induktionsphase auf den Status einer minimalen Resterkrankung (MRD) untersucht. Patienten, die an Tag 29 nicht in Remission sind, werden außerhalb der Studie behandelt. Patienten mit LR-Erkrankung werden weiter in LR-reduzierte (LR-R), LR-Standard (LR-S) und LR-intensivierte (LR-I) Gruppen stratifiziert; Patienten mit HR-Erkrankungen werden weiter in HR-reduzierte (HR-R), HR-Standard (HR-S) und HR-intensivierte (HR-I) Gruppen stratifiziert. Patienten in den LR-R- und HR-R-Gruppen werden während der Studie keiner Randomisierung unterzogen.

• Intensivierung (Randomisierung 1): Die Patienten erhalten eine Therapie nach Risiko und Krankheitssubtypen. Einige Patienten in unterschiedlichen Risikogruppen werden randomisiert*, um hochdosiertes (HD) Cytarabin und Pegaspargase oder Clofarabin und Pegaspargase zu erhalten.

  • LR-R und LR-S: Die Patienten erhalten mittelhoch dosiertes (mHD) Methotrexat i.v. über 24 Stunden an den Tagen 50, 64 und 78; Etoposidphosphat IV über 1–2 Stunden und Cytarabin IV über 1 Stunde an Tag 66; orales Mercaptopurin an den Tagen 50–56 und 78–120; orales Thioguanin an den Tagen 64-70; und Methotrexat IT an den Tagen 29, 50, 64 und 78. Patienten in der LR-S-Gruppe, die an Tag 29 immer noch eine nachweisbare MRD-Last aufweisen, werden randomisiert (Randomisierung 1) einem von 2 Armen zugewiesen, um Cytarabin und Pegaspargase vs. Clofarabin und Pegaspargase zu erhalten.

    • Arm I (Cytarabin und Pegaspargase) Die Patienten erhalten HD-Cytarabin IV über 3 Stunden zweimal täglich an den Tagen 29-31 und Pegaspargase IV über 2 Stunden an den Tagen 31, 52 und 80.
    • Arm II (Clofarabin und Pegaspargase) Die Patienten erhalten Clofarabin IV über 2 Stunden an den Tagen 29-33 und Pegaspargase IV über 2 Stunden an den Tagen 33, 52 und 80.

  • LR-I und akute lymphoblastische B-Zell-Vorläuferleukämie (ALL) HR-S und HR-I: Die Patienten erhalten Cyclophosphamid i.v. über 30 Minuten an den Tagen 50 und 64; mHD IV über 24 Stunden an den Tagen 51, 65, 78 und 92; Etoposidphosphat IV über 1-2 Stunden und Cytarabin IV über 1 Stunde an den Tagen 80 und 94; orales Mercaptopurin an den Tagen 64–70 und 92–98; orales Thioguanin an den Tagen 78–84; und Methotrexat IT an den Tagen 29, 51, 65, 78 und 92. Alle Vorläufer-B-Zell-ALL-Patienten mit einer nachweisbaren MRD-Last an Tag 29 und T-Zell-ALL-Patienten mit einer MRD-Last ≥ 10³ an Tag 29 werden randomisiert* (Randomisierung 1) auf 1 von 2 Armen, um Cytarabin und Pegaspargase vs. Clofarabin zu erhalten und Pegaspargase.

    • Arm I (Cytarabin und Pegaspargase) Die Patienten erhalten HD-Cytarabin IV über 3 Stunden zweimal täglich an den Tagen 29–31 und 106–108 und Pegaspargase IV über 2 Stunden an den Tagen 31, 53, 67 und 108.
    • Arm II (Clofarabin und Pegaspargase) Die Patienten erhalten Clofarabin* i.v. über 2 Stunden an den Tagen 29–33 und Pegaspargase i.v. über 2 Stunden an den Tagen 33, 53, 67 und 108.
  • HINWEIS: *In Phase II erhalten alle Patienten mit einer MRD-Last von ≥ 104 (an Tag 29) Clofarabin und Pegaspargase ohne Randomisierung.

  • T-Zell-ALL-HR (HR-R, HR-S und HR-I): Die Patienten erhalten Cyclophosphamid i.v. über 30 Minuten an den Tagen 29 und 64; mHD Methotrexat IV über 24 Stunden an den Tagen 30, 65, 78 und 92; Etoposidphosphat IV über 1-2 Stunden und Cytarabin IV über 1 Stunde an den Tagen 80 und 94; orales Mercaptopurin an den Tagen 64–70 und 92–98; orales Thioguanin an den Tagen 78–84; und Methotrexat IT an den Tagen 30, 43, 65, 78 und 92. Patienten in den HR-S- und HR-I-Gruppen werden randomisiert* (Randomisierung 1) einem von zwei Armen zugewiesen, um Cytarabin und Pegaspargase vs. Clofarabin und Pegaspargase zu erhalten.

    • Arm I (Cytarabin und Pegaspargase): Die Patienten erhalten HD-Cytarabin IV über 3 Stunden zweimal täglich an den Tagen 43-45 und 106-108 und Pegaspargase IV über 2 Stunden an den Tagen 32, 45, 67 und 108.
    • Arm II (Clofarabin und Pegaspargase): Die Patienten erhalten Clofarabin IV über 2 Stunden an den Tagen 43-47 und Pegaspargase IV über 2 Stunden an den Tagen 32, 47, 67 und 108.

Patienten in der HR-I-Gruppe erhalten außerdem Amsacrin i.v. über 4 Stunden und Etoposidphosphat i.v. über 2 Stunden an den Tagen 127 und 128, Methylprednisolon i.v. über 30 Minuten an den Tagen 127-130 und Methotrexat IT an Tag 127, am Ende der Intensivierung.

HINWEIS: *In Phase II erhalten alle Patienten mit einer MRD-Last von ≥ 103 (an Tag 43) Clofarabin und Pegaspargase ohne Randomisierung.

• ZNS-Therapie: Alle Patienten mit initialer ZNS-Beteiligung erhalten eine kraniale Strahlentherapie mit insgesamt 12 oder 18 Gy. HR-Patienten (Vorläufer-B-Zell-ALL mit anfänglicher WBC-Zahl ≥ 200/nL und T-Zell-ALL mit anfänglicher WBC-Zahl ≥ 100/nL) ohne anfängliche ZNS-Beteiligung erhalten ebenfalls eine kraniale Strahlentherapie mit insgesamt 12 Gy, beginnend mit 2-3 Wochen nach der letzten Dosis von HD Cytarabin oder Clofarabin. LR-Patienten und HR-Patienten (Vorläufer-B-Zell-ALL mit anfänglicher WBC-Zahl < 200/nl und T-Zell-ALL mit anfänglicher WBC-Zahl < 100/nl) ohne anfängliche ZNS-Beteiligung erhalten keine anfängliche kraniale Strahlentherapie. Zu Beginn der ZNS-Therapie, vor der kranialen Strahlentherapie, erhalten HR-I-Patienten an Tag 1 Vincristin i.v.; Doxorubicinhydrochlorid IV über 24 Stunden an Tag 1; orales Dexamethason 3-mal täglich an den Tagen 1-7; und Pegaspargase IV über 2 Stunden an Tag 7.

Alle Patienten erhalten eine Interimstherapie bestehend aus 3 Dosen (2 in Woche 1 und 1 in Woche 3) Methotrexat IT und oralem Mercaptopurin täglich während der 4 Wochen zwischen Intensivierung und Reinduktion.

• Reinduktion (Randomisierung 2): Die Patienten werden unmittelbar nach Abschluss der Interimstherapie einer Reinduktion unterzogen. Patienten in den LR-S-, LR-I-, HR-S- und HR-I-Gruppen werden randomisiert einem von zwei Armen zugeteilt (Doxorubicin-Hydrochlorid vs. Daunorubicin-Hydrochlorid)

  • LR-S: Die Patienten erhalten Vincristin IV an den Tagen 1 und 8, Dexamethason oral an den Tagen 1-14, Pegaspargase IV über 2 Stunden an Tag 9, Cyclophosphamid IV über 30 Minuten an Tag 22, Cytarabin IV oder intramuskulär (IM) an den Tagen 23 -26, orales Thioguanin an den Tagen 22-28 und Methotrexat IT an den Tagen 1, 22 und 36.

    • Arm III (Doxorubicinhydrochlorid) Die Patienten erhalten Doxorubicinhydrochlorid IV über 24 Stunden an den Tagen 1 und 8.
    • Arm IV (Daunorubicin-Hydrochlorid): Die Patienten erhalten Daunorubicin-Hydrochlorid IV über 24 Stunden an den Tagen 1 und 8.
  • LR-R und HR-R: Patienten werden nicht randomisiert. Sie erhalten Vincristin IV an den Tagen 1 und 8, Dexamethason oral an den Tagen 1-14, Pegaspargase IV über 2 Stunden an Tag 8 und Methotrexat IT an den Tagen 1 und 15.

  • LR-I, HR-S und HR-I: Die Patienten erhalten Vincristin IV an den Tagen 1, 8, 22 und 29; orales Dexamethason zweimal täglich an den Tagen 1–14 und 22–35; Cyclophosphamid IV über 30 Minuten an den Tagen 43 und 57; Cytarabin IV oder IM an den Tagen 43–46 und 57–60; orales Thioguanin an den Tagen 43–49 und 57–63; und Methotrexat IT* an den Tagen 1, 22 und 43.

    • Arm III (Doxorubicinhydrochlorid) Die Patienten erhalten Doxorubicinhydrochlorid IV über 24 Stunden an den Tagen 1, 8, 22 und 29.
    • Arm IV (Daunorubicinhydrochlorid) Die Patienten erhalten Daunorubicinhydrochlorid IV über 24 Stunden an den Tagen 1, 8, 22 und 29.

HINWEIS: *Patienten, die sich einer kranialen Strahlentherapie unterzogen haben, erhalten keine Methotrexat-IT.

• Erhaltungstherapie: Beginnend 2-3 Wochen nach der Reinduktion erhalten alle Patienten 2 Jahre lang täglich orales Mercaptopurin und wöchentlich orales Methotrexat. Mit Ausnahme von LR-R und HR-R erhalten die Patienten auch Pegaspargase i.v. über 2 Stunden alle 3 Wochen für 3 Dosen. Patienten, die sich keiner ZNS-Strahlentherapie unterzogen haben, erhalten Methotrexat IT nach 3, 6 und 9 Monaten.

Blut- und Knochenmarkproben können regelmäßig für Forschungsstudien entnommen werden.

Nach Abschluss der Studienbehandlung werden die Patienten 1 Jahr lang monatlich, 2 Jahre lang alle 3 Monate, 2 Jahre lang alle 6 Monate und dann 5 Jahre lang jährlich nachuntersucht.

PROJEKTE ZUSAMMENFASSUNG: Insgesamt 41 Hochrisikopatienten werden für Phase II, 296 Patienten für die erste Randomisierung (Phase III) und 396 Patienten für die zweite Randomisierung für diese Studie aufgenommen.