Clofarabin eller högdoscytarabin och pegaspargas hos barn med ALLA

MÅL:

Primär

• För att undersöka säkerheten och effekten av klofarabin i kombination med pegaspargas hos patienter med högrisk akut lymfatisk leukemi under den första fasen av studien. (Fas II)
• För att undersöka, i termer av minimal restsjukdom (MRD), den cytotoxiska effekten av klofarabin jämfört med högdos cytarabin i kombination med pegaspargas hos dessa patienter. (Fas III)
• Att jämföra förekomsten av infektiösa komplikationer efter administrering av daunorubicinhydroklorid jämfört med doxorubicinhydroklorid under återinduktion.

Sekundär

• Att jämföra säkerhetsprofilerna för klofarabin och pegaspargas mot högdos cytarabin och pegaspargas hos dessa patienter.
• För att jämföra, när det gäller MRD, effekten av klofarabin och pegaspargas och högdos cytarabin respektive pegaspargas mot metotrexat, cyklofosfamid och asparaginas i studien GER-COALL-07-03, den historiska kontrollgruppen (retrospektiv jämförelse).
• Att bestämma inverkan av MRD-baserad stratifiering i COALL-09 på total överlevnad och händelsefri överlevnad i en historisk jämförelse av tidigare COALL-studier.

DISPLAY: Detta är en multicenter, sekventiell fas II/III-studie. Patienterna är stratifierade till lågrisk (LR) eller högrisk (HR) beroende på perifert antal vita blodkroppar på diagnos, ålder vid diagnos och immunologisk subtyp. Patienterna genomgår 2 randomiseringar (1 under intensifiering och 1 under återinduktion) i studien.

• Preliminär behandling: Alla patienter får daunorubicinhydroklorid IV under 24 timmar på dag -7 och metotrexat intratekalt (IT) en gång på dag -9, -8 eller -7.
• Induktion: Alla patienter får vinkristin IV dag 1, 8, 15 och 22; daunorubicinhydroklorid IV under 24 timmar på dagarna 1, 8 och 15; och oral prednison 3-4 gånger dagligen dag 1-28.

Patienter bedöms för minimal-resterande sjukdom (MRD) status efter induktionsfasen. Patienter som inte är i remission på dag 29 behandlas utanför studien. Patienter med LR-sjukdom stratifieras ytterligare till LR-reducerade (LR-R), LR-standard (LR-S) och LR-intensifierade (LR-I) grupper; Patienter med HR-sjukdom stratifieras vidare till HR-reducerade (HR-R), HR-standard (HR-S) och HR-intensifierade (HR-I) grupper. Patienter i LR-R- och HR-R-grupperna genomgår inte randomisering under studien.

• Intensifiering (randomisering 1): Patienter får terapi enligt risk och sjukdomssubtyper. Vissa patienter i olika riskgrupper randomiseras* för att få högdos (HD) cytarabin och pegaspargas eller klofarabin och pegaspargas.

  • LR-R och LR-S: Patienter får medelhög dos (mHD) metotrexat IV under 24 timmar på dagarna 50, 64 och 78; etoposidfosfat IV under 1-2 timmar och cytarabin IV under 1 timme på dag 66; oral merkaptopurin på dagarna 50-56 och 78-120; oral tioguanin på dagarna 64-70; och metotrexat IT dag 29, 50, 64 och 78. Patienter i LR-S-gruppen som fortfarande har en detekterbar MRD-belastning dag 29 randomiseras (randomisering 1) till 1 av 2 armar för att få cytarabin och pegaspargas kontra klofarabin och pegaspargas.

    • Arm I (cytarabin och pegaspargas) Patienter får HD cytarabin IV under 3 timmar två gånger dagligen dag 29-31 och pegaspargas IV under 2 timmar dag 31, 52 och 80.
    • Arm II (klofarabin och pegaspargas) Patienter får klofarabin IV under 2 timmar dag 29-33 och pegaspargas IV under 2 timmar dag 33, 52 och 80.

  • LR-I och prekursor B-cell akut lymfoblastisk leukemi (ALL) HR-S och HR-I: Patienter får cyklofosfamid IV under 30 minuter på dag 50 och 64; mHD IV under 24 timmar på dagarna 51, 65, 78 och 92; etoposidfosfat IV under 1-2 timmar och cytarabin IV under 1 timme på dagarna 80 och 94; oral merkaptopurin dagarna 64-70 och 92-98; oral tioguanin på dagarna 78-84; och metotrexat IT på dagarna 29, 51, 65, 78 och 92. Alla patienter med prekursor B-cell ALL med en detekterbar MRD-belastning dag 29 och T-cell-ALL-patienter med en MRD-belastning ≥ 10³ dag 29 randomiseras* (randomisering 1) till 1 av 2 armar för att få cytarabin och pegaspargas vs. klofarabin och pegaspargas.

    • Arm I (cytarabin och pegaspargas) Patienter får HD-cytarabin IV under 3 timmar två gånger dagligen dag 29-31 och 106-108 och pegaspargas IV under 2 timmar dag 31, 53, 67 och 108.
    • Arm II (klofarabin och pegaspargas) Patienter får klofarabin* IV under 2 timmar på dagarna 29-33 och pegaspargas IV under 2 timmar på dagarna 33, 53, 67 och 108.
  • OBS: *I fas II får alla patienter med en MRD-belastning på ≥ 104 (dag 29) klofarabin och pegaspargas utan randomisering.

  • T-cell ALL HR (HR-R, HR-S och HR-I): Patienter får cyklofosfamid IV under 30 minuter på dagarna 29 och 64; mHD metotrexat IV under 24 timmar på dagarna 30, 65, 78 och 92; etoposidfosfat IV under 1-2 timmar och cytarabin IV under 1 timme på dagarna 80 och 94; oral merkaptopurin dagarna 64-70 och 92-98; oral tioguanin på dagarna 78-84; och metotrexat IT på dagarna 30, 43, 65, 78 och 92. Patienter i HR-S- och HR-I-gruppen randomiseras* (randomisering 1) till 1 av 2 armar för att få cytarabin och pegaspargas jämfört med klofarabin och pegaspargas.

    • Arm I (cytarabin och pegaspargas): Patienter får HD cytarabin IV under 3 timmar två gånger dagligen dag 43-45 och 106-108 och pegaspargas IV under 2 timmar på dag 32, 45, 67 och 108.
    • Arm II (klofarabin och pegaspargas): Patienterna får klofarabin IV under 2 timmar på dagarna 43-47 och pegaspargas IV under 2 timmar på dagarna 32, 47, 67 och 108.

Patienter i HR-I-gruppen får också amsakrin IV under 4 timmar och etoposidfosfat IV under 2 timmar dag 127 och 128, metylprednisolon IV under 30 minuter dag 127-130 och metotrexat IT dag 127, i slutet av intensifieringen.

OBS: *I fas II får alla patienter med en MRD-belastning på ≥ 103 (dag 43) klofarabin och pegaspargas utan randomisering.

• CNS-terapi: Alla patienter med initial CNS-engagemang genomgår kranial strålbehandling för totalt 12 eller 18 Gy. HR-patienter (prekursor B-cell ALL med initialt WBC-antal ≥ 200/nL och T-cell ALL med initialt WBC-antal ≥ 100/nL) utan initial CNS-inblandning genomgår också kranial strålbehandling för totalt 12 Gy, med början 2-3 veckor efter den sista dosen av HD cytarabin eller klofarabin. LR-patienter och HR-patienter (prekursor B-cell ALL med initialt WBC-antal < 200/nL och T-cell ALL med initialt WBC-antal < 100/nL) utan initial CNS-inblandning får inte initial kranial strålbehandling. I början av CNS-terapi, före kranial strålbehandling, får HR-I-patienter vinkristin IV på dag 1; doxorubicinhydroklorid IV under 24 timmar på dag 1; oral dexametason 3 gånger dagligen dag 1-7; och pegaspargas IV under 2 timmar på dag 7.

Alla patienter får interimsbehandling som omfattar 3 doser (2 i vecka 1 och 1 i vecka 3) av metotrexat IT och oralt merkaptopurin dagligen under de 4 veckorna mellan intensifiering och återinduktion.

• Återinduktion (randomisering 2): Patienterna genomgår återinduktion omedelbart efter avslutad interimsbehandling. Patienter i grupperna LR-S, LR-I, HR-S och HR-I randomiseras till 1 av 2 armar (doxorubicinhydroklorid vs. daunorubicinhydroklorid)

  • LR-S: Patienterna får vinkristin IV dag 1 och 8, oral dexametason dag 1-14, pegaspargas IV under 2 timmar dag 9, cyklofosfamid IV under 30 minuter dag 22, cytarabin IV eller intramuskulärt (IM) dag 23 -26, oral tioguanin dag 22-28 och metotrexat IT dag 1, 22 och 36.

    • Arm III (doxorubicinhydroklorid) Patienter får doxorubicinhydroklorid IV under 24 timmar på dag 1 och 8.
    • Arm IV (daunorubicinhydroklorid): Patienter får daunorubicinhydroklorid IV under 24 timmar på dag 1 och 8.
  • LR-R och HR-R: Patienterna är inte randomiserade. De får vinkristin IV dag 1 och 8, oral dexametason dag 1-14, pegaspargas IV under 2 timmar dag 8 och metotrexat IT dag 1 och 15.

  • LR-I, HR-S och HR-I: Patienter får vinkristin IV på dagarna 1, 8, 22 och 29; oral dexametason två gånger dagligen dag 1-14 och 22-35; cyklofosfamid IV under 30 minuter på dagarna 43 och 57; cytarabin IV eller IM på dagarna 43-46 och 57-60; oral tioguanin på dagarna 43-49 och 57-63; och metotrexat IT* dag 1, 22 och 43.

    • Arm III (doxorubicinhydroklorid) Patienter får doxorubicinhydroklorid IV under 24 timmar på dagarna 1, 8, 22 och 29.
    • Arm IV (daunorubicinhydroklorid) Patienter får daunorubicinhydroklorid IV under 24 timmar på dagarna 1, 8, 22 och 29.

OBS: *Patienter som genomgått kranial strålbehandling får inte metotrexat IT.

• Underhåll: Med början 2-3 veckor efter återinduktion får alla patienter oralt merkaptopurin dagligen och oralt metotrexat varje vecka i 2 år. Förutom LR-R och HR-R får patienter också pegaspargas IV under 2 timmar var tredje vecka i 3 doser. Patienter som inte har genomgått CNS-strålbehandling får metotrexat IT vid 3, 6 och 9 månader.

Blod- och benmärgsprover kan samlas in med jämna mellanrum för forskningsstudier.

Efter avslutad studiebehandling följs patienterna månadsvis i 1 år, var tredje månad i 2 år, var 6:e ​​månad i 2 år och sedan årligen i 5 år.

PROJEKTERAD UPPLÄGGNING: Totalt 41 högriskpatienter kommer att samlas in för fas II, 296 patienter för den första randomiseringen (fas III), och 396 patienter för den andra randomiseringen kommer att samlas för denna studie.