Clofarabine ou cytarabine et pégaspargase à haute dose chez les enfants atteints de LAL

OBJECTIFS:

Primaire

• Étudier l'innocuité et l'efficacité de la clofarabine associée à la pégaspargase chez les patients atteints de leucémie aiguë lymphoblastique à haut risque au cours de la première phase de l'étude. (Phase II)
• Étudier, en termes de maladie résiduelle minimale (MRM), l'efficacité cytotoxique de la clofarabine par rapport à la cytarabine à haute dose en association avec la pégaspargase chez ces patients. (Phase III)
• Comparer l'incidence des complications infectieuses après l'administration de chlorhydrate de daunorubicine par rapport au chlorhydrate de doxorubicine pendant la réinduction.

Secondaire

• Comparer les profils d'innocuité de la clofarabine et de la pégaspargase à ceux de la cytarabine et de la pégaspargase à forte dose chez ces patients.
• Comparer, en termes de MRD, l'efficacité de la clofarabine et de la pégaspargase et de la cytarabine et de la pégaspargase à haute dose, respectivement, par rapport au méthotrexate, au cyclophosphamide et à l'asparaginase dans l'étude GER-COALL-07-03, le groupe témoin historique (comparaison rétrospective).
• Déterminer l'influence de la stratification basée sur la MRD dans COALL-09 sur la survie globale et la survie sans événement dans une comparaison historique des études COALL précédentes.

APERÇU : Il s'agit d'une étude séquentielle multicentrique de phase II/III. Les patients sont stratifiés à faible risque (LR) ou à haut risque (HR) en fonction du nombre de globules blancs périphériques au moment du diagnostic, de l'âge au moment du diagnostic et du sous-type immunologique. Les patients subissent 2 randomisations (1 pendant l'intensification et 1 pendant la réinduction) dans l'étude.

• Traitement préliminaire : Tous les patients reçoivent du chlorhydrate de daunorubicine IV pendant 24 heures au jour -7 et du méthotrexate par voie intrathécale (IT) une fois au jour -9, -8 ou -7.
• Induction : tous les patients reçoivent de la vincristine IV les jours 1, 8, 15 et 22 ; chlorhydrate de daunorubicine IV sur 24 heures les jours 1, 8 et 15 ; et de la prednisone orale 3 à 4 fois par jour les jours 1 à 28.

Les patients sont évalués pour le statut de maladie résiduelle minimale (MRM) après la phase d'induction. Les patients non en rémission au jour 29 sont traités hors étude. Les patients atteints d'une maladie LR sont ensuite stratifiés en groupes LR réduits (LR-R), LR standard (LR-S) et intensifiés LR (LR-I) ; les patients atteints d'une maladie HR sont en outre stratifiés en groupes HR réduits (HR-R), HR standard (HR-S) et HR intensifiés (HR-I). Les patients des groupes LR-R et HR-R ne sont pas randomisés pendant l'étude.

• Intensification (randomisation 1) : les patients reçoivent un traitement en fonction des sous-types de risque et de maladie. Certains patients de différents groupes à risque sont randomisés* pour recevoir de la cytarabine à haute dose (HD) et de la pégaspargase ou de la clofarabine et de la pégaspargase.

  • LR-R et LR-S : les patients reçoivent du méthotrexate à dose moyenne à élevée (mHD) IV pendant 24 heures les jours 50, 64 et 78 ; étoposide phosphate IV pendant 1 à 2 heures et cytarabine IV pendant 1 heure au jour 66 ; mercaptopurine orale les jours 50-56 et 78-120 ; thioguanine orale les jours 64-70 ; et méthotrexate IT aux jours 29, 50, 64 et 78. Les patients du groupe LR-S qui ont encore une charge MRD détectable au jour 29 sont randomisés (randomisation 1) dans 1 des 2 bras pour recevoir la cytarabine et la pégaspargase contre la clofarabine et la pégaspargase.

    • Bras I (cytarabine et pégaspargase) Les patients reçoivent de la cytarabine HD IV pendant 3 heures deux fois par jour les jours 29 à 31 et de la pégaspargase IV pendant 2 heures les jours 31, 52 et 80.
    • Bras II (clofarabine et pégaspargase) Les patients reçoivent de la clofarabine IV pendant 2 heures les jours 29 à 33 et de la pégaspargase IV pendant 2 heures les jours 33, 52 et 80.

  • LR-I et leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) à précurseurs B HR-S et HR-I : les patients reçoivent du cyclophosphamide IV pendant 30 minutes les jours 50 et 64 ; mHD IV sur 24 heures les jours 51, 65, 78 et 92 ; étoposide phosphate IV pendant 1 à 2 heures et cytarabine IV pendant 1 heure les jours 80 et 94 ; mercaptopurine orale les jours 64-70 et 92-98 ; thioguanine orale les jours 78-84 ; et méthotrexate IT aux jours 29, 51, 65, 78 et 92. Tous les patients atteints de LAL à cellules B précurseurs avec une charge MRD détectable au jour 29 et les patients atteints de LAL à cellules T avec une charge MRD ≥ 10³ au jour 29 sont randomisés* (randomisation 1) dans 1 des 2 bras pour recevoir la cytarabine et la pégaspargase contre la clofarabine et pégaspargase.

    • Bras I (cytarabine et pégaspargase) Les patients reçoivent de la cytarabine HD IV pendant 3 heures deux fois par jour les jours 29-31 et 106-108 et de la pégaspargase IV pendant 2 heures les jours 31, 53, 67 et 108.
    • Groupe II (clofarabine et pégaspargase) Les patients reçoivent de la clofarabine* IV pendant 2 heures les jours 29 à 33 et de la pégaspargase IV pendant 2 heures les jours 33, 53, 67 et 108.
  • REMARQUE : *En phase II, tous les patients avec une charge MRD ≥ 104 (au jour 29) reçoivent de la clofarabine et de la pégaspargase sans randomisation.

  • T-cell ALL HR (HR-R, HR-S et HR-I) : les patients reçoivent du cyclophosphamide IV pendant 30 minutes les jours 29 et 64 ; mHD méthotrexate IV sur 24 heures aux jours 30, 65, 78 et 92 ; étoposide phosphate IV pendant 1 à 2 heures et cytarabine IV pendant 1 heure les jours 80 et 94 ; mercaptopurine orale les jours 64-70 et 92-98 ; thioguanine orale les jours 78-84 ; et méthotrexate IT aux jours 30, 43, 65, 78 et 92. Les patients des groupes HR-S et HR-I sont randomisés* (randomisation 1) dans 1 des 2 bras pour recevoir la cytarabine et la pégaspargase contre la clofarabine et la pégaspargase.

    • Bras I (cytarabine et pégaspargase) : les patients reçoivent de la cytarabine HD IV pendant 3 heures deux fois par jour les jours 43-45 et 106-108 et de la pégaspargase IV pendant 2 heures les jours 32, 45, 67 et 108.
    • Bras II (clofarabine et pégaspargase) : les patients reçoivent de la clofarabine IV pendant 2 heures les jours 43 à 47 et de la pégaspargase IV pendant 2 heures les jours 32, 47, 67 et 108.

Les patients du groupe HR-I reçoivent également de l'amsacrine IV pendant 4 heures et du phosphate d'étoposide IV pendant 2 heures les jours 127 et 128, de la méthylprednisolone IV pendant 30 minutes les jours 127-130 et du méthotrexate IT le jour 127, à la fin de l'intensification.

REMARQUE : *En phase II, tous les patients avec une charge MRD ≥ 103 (au jour 43) reçoivent de la clofarabine et de la pégaspargase sans randomisation.

• Thérapie du SNC : Tous les patients présentant une atteinte initiale du SNC subissent une radiothérapie crânienne pour un total de 12 ou 18 Gy. Les patients HR (LAL à précurseurs B avec numération initiale des globules blancs ≥ 200/nL et LAL à cellules T avec numération initiale des globules blancs ≥ 100/nL) sans atteinte initiale du SNC subissent également une radiothérapie crânienne pour un total de 12 Gy, en commençant le 2-3 semaines après la dernière dose de cytarabine HD ou de clofarabine. Les patients LR et les patients HR (LAL à précurseurs B avec numération initiale des globules blancs < 200/nL et LAL à cellules T avec numération initiale des globules blancs < 100/nL) sans atteinte initiale du SNC ne reçoivent pas de radiothérapie crânienne initiale. Au début de la thérapie du SNC, avant la radiothérapie crânienne, les patients HR-I reçoivent de la vincristine IV le jour 1 ; chlorhydrate de doxorubicine IV sur 24 heures le jour 1 ; dexaméthasone orale 3 fois par jour les jours 1 à 7 ; et pégaspargase IV pendant 2 heures le jour 7.

Tous les patients reçoivent un traitement intermédiaire comprenant 3 doses (2 en semaine 1 et 1 en semaine 3) de méthotrexate IT et de mercaptopurine orale quotidiennement pendant les 4 semaines entre l'intensification et la réinduction.

• Réinduction (randomisation 2) : les patients subissent une réinduction immédiatement après la fin du traitement intermédiaire. Les patients des groupes LR-S, LR-I, HR-S et HR-I sont randomisés dans 1 des 2 bras (chlorhydrate de doxorubicine contre chlorhydrate de daunorubicine)

  • LR-S : Les patients reçoivent de la vincristine IV les jours 1 et 8, de la dexaméthasone orale les jours 1 à 14, de la pégaspargase IV pendant 2 heures le jour 9, du cyclophosphamide IV pendant 30 minutes le jour 22, de la cytarabine IV ou par voie intramusculaire (IM) les jours 23 -26, thioguanine orale les jours 22 à 28 et méthotrexate IT les jours 1, 22 et 36.

    • Bras III (chlorhydrate de doxorubicine) Les patients reçoivent du chlorhydrate de doxorubicine IV pendant 24 heures les jours 1 et 8.
    • Bras IV (chlorhydrate de daunorubicine) : Les patients reçoivent du chlorhydrate de daunorubicine IV pendant 24 heures les jours 1 et 8.
  • LR-R et HR-R : les patients ne sont pas randomisés. Ils reçoivent de la vincristine IV les jours 1 et 8, de la dexaméthasone orale les jours 1 à 14, de la pégaspargase IV pendant 2 heures le jour 8 et du méthotrexate IT les jours 1 et 15.

  • LR-I, HR-S et HR-I : les patients reçoivent de la vincristine IV les jours 1, 8, 22 et 29 ; dexaméthasone orale deux fois par jour les jours 1 à 14 et 22 à 35 ; cyclophosphamide IV en 30 minutes les jours 43 et 57 ; cytarabine IV ou IM aux jours 43-46 et 57-60 ; thioguanine orale les jours 43-49 et 57-63 ; et méthotrexate IT* aux jours 1, 22 et 43.

    • Bras III (chlorhydrate de doxorubicine) Les patients reçoivent du chlorhydrate de doxorubicine IV pendant 24 heures les jours 1, 8, 22 et 29.
    • Bras IV (chlorhydrate de daunorubicine) Les patients reçoivent du chlorhydrate de daunorubicine IV pendant 24 heures les jours 1, 8, 22 et 29.

REMARQUE : *Les patients qui ont subi une radiothérapie crânienne ne reçoivent pas de méthotrexate IT.

• Entretien : À partir de 2 à 3 semaines après la réinduction, tous les patients reçoivent de la mercaptopurine orale quotidiennement et du méthotrexate oral hebdomadaire pendant 2 ans. À l'exception de LR-R et HR-R, les patients reçoivent également de la pégaspargase IV pendant 2 heures toutes les 3 semaines pour 3 doses. Les patients qui n'ont pas subi de radiothérapie du SNC reçoivent du méthotrexate IT à 3, 6 et 9 mois.

Des échantillons de sang et de moelle osseuse peuvent être prélevés périodiquement pour des études de recherche.

Après la fin du traitement à l'étude, les patients sont suivis mensuellement pendant 1 an, tous les 3 mois pendant 2 ans, tous les 6 mois pendant 2 ans, puis annuellement pendant 5 ans.

RECUL PROJETÉ : Un total de 41 patients à haut risque seront comptabilisés pour la phase II, 296 patients pour la première randomisation (phase III) et 396 patients pour la deuxième randomisation seront comptabilisés pour cette étude.