Klofarabina lub cytarabina w dużych dawkach i pegaspargaza u dzieci z ALL

CELE:

Podstawowy

• Zbadanie bezpieczeństwa i skuteczności klofarabiny w skojarzeniu z pegaspargazą u pacjentów z ostrą białaczką limfoblastyczną wysokiego ryzyka podczas pierwszej fazy badania. (Etap II)
• Zbadanie, pod względem minimalnej choroby resztkowej (MRD), skuteczności cytotoksycznej klofarabiny w porównaniu z wysoką dawką cytarabiny w połączeniu z pegaspargazą u tych pacjentów. (Faza III)
• Porównanie częstości występowania powikłań infekcyjnych po podaniu chlorowodorku daunorubicyny z chlorowodorkiem doksorubicyny podczas reindukcji.

Wtórny

• Porównanie profili bezpieczeństwa klofarabiny i pegaspargazy z wysokimi dawkami cytarabiny i pegaspargazy u tych pacjentów.
• Porównanie pod względem MRD skuteczności odpowiednio klofarabiny i pegaspargazy oraz cytarabiny i pegaspargazy w dużych dawkach w porównaniu z metotreksatem, cyklofosfamidem i asparaginazą w badaniu GER-COALL-07-03, historyczna grupa kontrolna (porównanie retrospektywne).
• Aby określić wpływ stratyfikacji opartej na MRD w COALL-09 na przeżycie całkowite i przeżycie wolne od zdarzeń w porównaniu historycznym z poprzednimi badaniami COALL.

ZARYS: Jest to wieloośrodkowe, sekwencyjne badanie fazy II/III. Pacjenci są podzieleni na grupy niskiego ryzyka (LR) lub wysokiego ryzyka (HR) w zależności od liczby białych krwinek obwodowych w chwili rozpoznania, wieku w chwili rozpoznania oraz podtypu immunologicznego. Pacjenci przechodzą 2 randomizacje (1 podczas intensyfikacji i 1 podczas reindukcji) w badaniu.

• Leczenie wstępne: Wszyscy pacjenci otrzymują dożylnie chlorowodorek daunorubicyny przez 24 godziny w dniu -7 i metotreksat dooponowo (IT) raz w dniu -9, -8 lub -7.
• Indukcja: wszyscy pacjenci otrzymują winkrystynę IV w dniach 1, 8, 15 i 22; chlorowodorek daunorubicyny IV przez 24 godziny w dniach 1, 8 i 15; i doustny prednizon 3-4 razy dziennie w dniach 1-28.

Pacjenci są oceniani pod kątem stanu minimalnej choroby resztkowej (MRD) po fazie indukcji. Pacjenci, u których nie wystąpiła remisja w dniu 29, są wyłączani z badania. Pacjentów z chorobą LR dzieli się dalej na grupy z obniżonym LR (LR-R), standardowym LR (LR-S) i z nasilonym LR (LR-I); pacjentów z chorobą HR dzieli się dalej na grupy z obniżoną HR (HR-R), standardową HR (HR-S) i z nasiloną HR (HR-I). Pacjenci z grup LR-R i HR-R nie są poddawani randomizacji w trakcie badania.

• Intensyfikacja (randomizacja 1): Pacjenci otrzymują terapię zgodnie z podtypami ryzyka i choroby. Niektórzy pacjenci z różnych grup ryzyka są losowo przydzielani* do grupy otrzymującej cytarabinę w dużych dawkach (HD) i pegaspargazę lub klofarabinę i pegaspargazę.

  • LR-R i LR-S: Pacjenci otrzymują dożylnie metotreksat w średnich i dużych dawkach (mHD) przez 24 godziny w dniach 50, 64 i 78; fosforan etopozydu IV przez 1-2 godziny i cytarabina IV przez 1 godzinę w dniu 66; doustna merkaptopuryna w dniach 50-56 i 78-120; doustna tioguanina w dniach 64-70; i metotreksat IT w dniach 29, 50, 64 i 78. Pacjenci z grupy LR-S, którzy nadal mają wykrywalne obciążenie MRD w dniu 29, są randomizowani (randomizacja 1) do 1 z 2 ramion otrzymujących cytarabinę i pegaspargazę w porównaniu z klofarabiną i pegaspargazą.

    • Ramię I (cytarabina i pegaspargaza) Pacjenci otrzymują cytarabinę HD dożylnie przez 3 godziny dwa razy dziennie w dniach 29-31 oraz pegaspargazę dożylnie przez 2 godziny w dniach 31, 52 i 80.
    • Ramię II (klofarabina i pegaspargaza) Pacjenci otrzymują klofarabinę dożylnie przez 2 godziny w dniach 29-33 i pegaspargazę dożylnie przez 2 godziny w dniach 33, 52 i 80.

  • LR-I i ostra białaczka limfoblastyczna z prekursorów komórek B (ALL) HR-S i HR-I: Pacjenci otrzymują cyklofosfamid IV przez 30 minut w dniach 50 i 64; mHD IV w ciągu 24 godzin w dniach 51, 65, 78 i 92; fosforan etopozydu IV przez 1-2 godziny i cytarabina IV przez 1 godzinę w dniach 80 i 94; doustna merkaptopuryna w dniach 64-70 i 92-98; doustna tioguanina w dniach 78-84; i metotreksat IT w dniach 29, 51, 65, 78 i 92. Wszyscy pacjenci z prekursorowymi komórkami B z ALL z wykrywalnym obciążeniem MRD w dniu 29 i pacjenci z komórkami T z obciążeniem MRD ≥ 10³ w dniu 29 są randomizowani* (randomizacja 1) do 1 z 2 ramion otrzymujących cytarabinę i pegaspargazę w porównaniu z klofarabiną i pegaspargazy.

    • Ramię I (cytarabina i pegaspargaza) Pacjenci otrzymują cytarabinę HD dożylnie przez 3 godziny dwa razy dziennie w dniach 29-31 i 106-108 oraz pegaspargazę dożylnie przez 2 godziny w dniach 31, 53, 67 i 108.
    • Grupa II (klofarabina i pegaspargaza) Pacjenci otrzymują klofarabinę* dożylnie przez 2 godziny w dniach 29-33 oraz pegaspargazę dożylnie przez 2 godziny w dniach 33, 53, 67 i 108.
  • UWAGA: *W fazie II wszyscy pacjenci z obciążeniem MRD ≥ 104 (w dniu 29) otrzymują klofarabinę i pegaspargazę bez randomizacji.

  • ALL HR z komórek T (HR-R, HR-S i HR-I): Pacjenci otrzymują cyklofosfamid IV przez 30 minut w dniach 29 i 64; mHD metotreksat IV przez 24 godziny w dniach 30, 65, 78 i 92; fosforan etopozydu IV przez 1-2 godziny i cytarabina IV przez 1 godzinę w dniach 80 i 94; doustna merkaptopuryna w dniach 64-70 i 92-98; doustna tioguanina w dniach 78-84; i metotreksat IT w dniach 30, 43, 65, 78 i 92. Pacjenci z grupy HR-S i HR-I są randomizowani* (randomizacja 1) do 1 z 2 ramion otrzymujących cytarabinę i pegaspargazę w porównaniu z klofarabiną i pegaspargazą.

    • Ramię I (cytarabina i pegaspargaza): Pacjenci otrzymują cytarabinę HD dożylnie przez 3 godziny dwa razy dziennie w dniach 43-45 i 106-108 oraz pegaspargazę dożylnie przez 2 godziny w dniach 32, 45, 67 i 108.
    • Ramię II (klofarabina i pegaspargaza): Pacjenci otrzymują klofarabinę dożylnie przez 2 godziny w dniach 43-47 i pegaspargazę dożylnie przez 2 godziny w dniach 32, 47, 67 i 108.

Pacjenci z grupy HR-I otrzymują również amsakrynę iv. przez 4 godziny i fosforan etopozydu iv. przez 2 godziny w dniach 127 i 128, metyloprednizolon iv. przez 30 minut w dniach 127-130 oraz metotreksat dootrzewnowo w dniu 127, pod koniec intensyfikacji.

UWAGA: *W fazie II wszyscy pacjenci z obciążeniem MRD ≥ 103 (w dniu 43) otrzymują klofarabinę i pegaspargazę bez randomizacji.

• Terapia OUN: Wszyscy pacjenci z początkowym zajęciem OUN przechodzą radioterapię czaszkową w łącznej dawce 12 lub 18 Gy. Pacjenci z HR (prekursorowa ALL z komórek B z początkową liczbą leukocytów ≥ 200/nl i ALL z komórek T z początkową liczbą leukocytów ≥ 100/nl) bez początkowego zajęcia OUN również poddawani są radioterapii czaszki w łącznej dawce 12 Gy, począwszy od 2-3 tygodni po ostatniej dawce HD cytarabiny lub klofarabiny. Pacjenci z LR i pacjenci z HR (prekursorowa ALL z komórek B z początkową liczbą leukocytów < 200/nl i ALL z komórek T z początkową liczbą leukocytów < 100/nl) bez początkowego zajęcia OUN nie otrzymują wstępnej radioterapii czaszki. Na początku terapii OUN, przed radioterapią czaszkową chorzy HR-I otrzymują winkrystynę IV w 1. dobie; chlorowodorek doksorubicyny IV przez 24 godziny w dniu 1; doustny deksametazon 3 razy dziennie w dniach 1-7; i pegaspargazy IV przez 2 godziny w dniu 7.

Wszyscy pacjenci otrzymują terapię przejściową obejmującą 3 dawki (2 w 1. tygodniu i 1 w 3. tygodniu) metotreksatu domięśniowo i doustną merkaptopurynę codziennie przez 4 tygodnie między intensyfikacją a ponowną indukcją.

• Reindukcja (randomizacja 2): Pacjenci poddawani są reindukcji natychmiast po zakończeniu terapii tymczasowej. Pacjenci w grupach LR-S, LR-I, HR-S i HR-I są losowo przydzielani do 1 z 2 ramion (chlorowodorek doksorubicyny vs. chlorowodorek daunorubicyny)

  • LR-S: Pacjenci otrzymują winkrystynę IV w dniach 1 i 8, deksametazon doustnie w dniach 1-14, pegaspargazę IV przez 2 godziny w dniu 9, cyklofosfamid IV przez 30 minut w dniu 22, cytarabinę IV lub domięśniowo (IM) w dniach 23 -26, doustna tioguanina w dniach 22-28 i metotreksat IT w dniach 1, 22 i 36.

    • Grupa III (chlorowodorek doksorubicyny) Pacjenci otrzymują chlorowodorek doksorubicyny dożylnie przez 24 godziny w dniach 1. i 8.
    • Ramię IV (chlorowodorek daunorubicyny): Pacjenci otrzymują chlorowodorek daunorubicyny dożylnie przez 24 godziny w dniach 1 i 8.
  • LR-R i HR-R: Pacjenci nie są randomizowani. Otrzymują winkrystynę IV w dniach 1 i 8, doustny deksametazon w dniach 1-14, pegaspargazę IV przez 2 godziny w dniu 8 i metotreksat IT w dniach 1 i 15.

  • LR-I, HR-S i HR-I: Pacjenci otrzymują winkrystynę IV w dniach 1, 8, 22 i 29; doustny deksametazon dwa razy dziennie w dniach 1-14 i 22-35; cyklofosfamid IV przez 30 minut w dniach 43 i 57; cytarabina IV lub IM w dniach 43-46 i 57-60; doustna tioguanina w dniach 43-49 i 57-63; i metotreksat IT* w dniach 1, 22 i 43.

    • Ramię III (chlorowodorek doksorubicyny) Pacjenci otrzymują chlorowodorek doksorubicyny dożylnie przez 24 godziny w dniach 1, 8, 22 i 29.
    • Ramię IV (chlorowodorek daunorubicyny) Pacjenci otrzymują chlorowodorek daunorubicyny dożylnie przez 24 godziny w dniach 1, 8, 22 i 29.

UWAGA: *Pacjenci poddani radioterapii czaszki nie otrzymują metotreksatu IT.

• Podtrzymanie: Począwszy od 2-3 tygodni po reindukcji, wszyscy pacjenci otrzymują doustnie merkaptopurynę codziennie i doustny metotreksat co tydzień przez 2 lata. Z wyjątkiem LR-R i HR-R, pacjenci otrzymują również pegaspargazę dożylnie przez 2 godziny co 3 tygodnie w 3 dawkach. Pacjenci, którzy nie przeszli radioterapii OUN, otrzymują metotreksat IT w wieku 3, 6 i 9 miesięcy.

Próbki krwi i szpiku kostnego mogą być pobierane okresowo do badań naukowych.

Po zakończeniu leczenia badanego pacjenci są obserwowani co miesiąc przez 1 rok, co 3 miesiące przez 2 lata, co 6 miesięcy przez 2 lata, a następnie co roku przez 5 lat.

PRZEWIDYWANA LICZBA: Łącznie 41 pacjentów wysokiego ryzyka zostanie włączonych do fazy II, 296 pacjentów do pierwszej randomizacji (faza III), a 396 pacjentów do drugiej randomizacji zostanie włączonych do tego badania.