Klofarabin vagy nagy dózisú citarabin és pegaspargase ALL-ban szenvedő gyermekeknél

CÉLKITŰZÉSEK:

Elsődleges

• A klofarabin és pegaspargase kombináció biztonságosságának és hatékonyságának vizsgálata magas kockázatú akut limfoblasztos leukémiában szenvedő betegeknél a vizsgálat első szakaszában. (II. fázis)
• A minimális reziduális betegség (MRD) szempontjából a klofarabin citotoxikus hatékonyságának vizsgálata a nagy dózisú citarabin pegaspargase kombinációjával összehasonlítva ezeknél a betegeknél. (III. fázis)
• A daunorubicin-hidroklorid és a doxorubicin-hidroklorid alkalmazása utáni fertőzéses szövődmények előfordulásának összehasonlítása a reindukció során.

Másodlagos

• A klofarabin és a pegaszpargáz biztonságossági profiljának összehasonlítása a nagy dózisú citarabinnal és pegaszpargázzal ezeknél a betegeknél.
• Az MRD szempontjából a klofarabin és a pegaszpargáz, valamint a nagy dózisú citarabin és pegaszpargáz hatékonyságának összehasonlítása a metotrexáttal, ciklofoszfamiddal és aszparaginázzal szemben a GER-COALL-07-03 vizsgálatban, a történelmi kontrollcsoportban (retrospektív összehasonlítás).
• Meghatározni az MRD-alapú rétegződés hatását a COALL-09-ben a teljes túlélésre és az eseménymentes túlélésre a korábbi COALL-vizsgálatok történeti összehasonlításával.

VÁZLAT: Ez egy többközpontú, szekvenciális II/III. fázisú vizsgálat. A betegeket alacsony kockázatú (LR) vagy magas kockázatú (HR) csoportba sorolják, a diagnóziskor a perifériás fehérvérsejtszámtól, a diagnózis korától és az immunológiai altípustól függően. A vizsgálat során a betegek 2 randomizáción esnek át (1 az intenzifikáció és 1 az újraindukció során).

• Előzetes kezelés: Minden beteg daunorubicin-hidroklorid IV-et kap 24 órán keresztül a -7. napon és metotrexátot intratekálisan (IT) egyszer a -9., -8. vagy -7. napon.
• Indukció: Minden beteg IV. vincristine-t kapott az 1., 8., 15. és 22. napon; daunorubicin-hidroklorid IV 24 órán keresztül az 1., 8. és 15. napon; és orális prednizon naponta 3-4 alkalommal az 1-28. napon.

Az indukciós fázist követően a betegek minimális reziduális betegség (MRD) állapotát értékelik. A 29. napon nem remisszióban lévő betegeket a vizsgálaton kívül kezeljük. Az LR-betegségben szenvedő betegek tovább rétegződnek LR-csökkentett (LR-R), LR-standard (LR-S) és LR-intenzifikált (LR-I) csoportokba; A HR-betegségben szenvedő betegek tovább rétegződnek HR-redukált (HR-R), HR-standard (HR-S) és HR-intensified (HR-I) csoportokba. Az LR-R és HR-R csoportba tartozó betegeket nem randomizálják a vizsgálat során.

• Intenzifikáció (randomizálás 1): A betegek a kockázatnak és a betegség altípusának megfelelő terápiát kapnak. A különböző kockázati csoportokba tartozó egyes betegeket randomizálják*, hogy nagy dózisú (HD) citarabint és pegaspargázt vagy klofarabint és pegaspargázt kapjanak.

  • LR-R és LR-S: A betegek közepesen magas dózisú (mHD) metotrexát IV-et kapnak 24 órán keresztül az 50., 64. és 78. napon; etopozid-foszfát IV 1-2 órán át és citarabin IV 1 órán keresztül a 66. napon; orális merkaptopurin az 50-56. és 78-120. napon; orális tioguanin a 64-70. napon; és metotrexát IT a 29., 50., 64. és 78. napon. Az LR-S csoportba tartozó betegeket, akiknél a 29. napon még kimutatható MRD terhelés mutatkozik, randomizálják (1. randomizálás) 2 karból 1-be, hogy citarabint és pegaszpargázt kapjanak, szemben klofarabinnal és pegaspargázzal.

    • I. kar (citarabin és pegaszpargáz) A betegek a 29-31. napon naponta kétszer 3 órán keresztül HD citarabin IV-et, a 31., 52. és 80. napon pegaspargase IV-et 2 órán keresztül kapnak.
    • II. kar (klofarabin és pegaszpargáz) A betegek a 29-33. napon 2 órán keresztül kapnak clofarabin IV-et, a 33., 52. és 80. napon pedig 2 órán át pegaspargase IV-et.

  • LR-I és prekurzor B-sejtes akut limfoblasztos leukémia (ALL) HR-S és HR-I: A betegek ciklofoszfamid IV-et kapnak 30 percen keresztül az 50. és 64. napon; mHD IV 24 órán keresztül az 51., 65., 78. és 92. napon; etopozid-foszfát IV 1-2 órán át és citarabin IV 1 órán át a 80. és 94. napon; orális merkaptopurin a 64-70. és 92-98. napon; orális tioguanin a 78-84. napon; és metotrexát IT a 29., 51., 65., 78. és 92. napon. Minden prekurzor B-sejtes ALL-beteget, akiknél kimutatható MRD-terhelés a 29. napon, és T-sejtes ALL-beteget, akinek MRD-terhelése ≥ 10³ a 29. napon, randomizálják* (1. randomizálás) 2 karból 1-be, hogy citarabint és pegaszpargázt kapjanak a klofarabinnal szemben. és pegaspargase.

    • I. kar (citarabin és pegaszpargáz) A betegek HD citarabin IV-et kapnak naponta kétszer 3 órán keresztül a 29-31. és a 106-108. napon, valamint a pegaspargase IV-t 2 órán keresztül a 31., 53., 67. és 108. napon.
    • II. kar (klofarabin és pegaszpargáz) A betegek a 29-33. napon 2 órán keresztül kapnak clofarabin* IV-et, a 33., 53., 67. és 108. napon pedig 2 órán át pegaspargase IV-et.
  • MEGJEGYZÉS: *A II. fázisban minden olyan beteg, akinek MRD terhelése ≥ 104 (a 29. napon), randomizálás nélkül kap klofarabint és pegaspargázt.

  • T-sejt ALL HR (HR-R, HR-S és HR-I): A betegek ciklofoszfamid IV-et kapnak 30 percen keresztül a 29. és 64. napon; mHD metotrexát IV 24 órán keresztül a 30., 65., 78. és 92. napon; etopozid-foszfát IV 1-2 órán át és citarabin IV 1 órán át a 80. és 94. napon; orális merkaptopurin a 64-70. és 92-98. napon; orális tioguanin a 78-84. napon; és metotrexát IT a 30., 43., 65., 78. és 92. napon. A HR-S és HR-I csoportba tartozó betegeket randomizálják* (1. randomizálás) 2 karból 1-be, hogy citarabint és pegaszpargázt kapjanak, szemben klofarabinnal és pegaspargázzal.

    • I. kar (citarabin és pegaszpargáz): A betegek naponta kétszer 3 órán keresztül HD citarabin IV-et kapnak a 43-45. és 106-108. napon, és pegaspargase IV-t 2 órán keresztül a 32., 45., 67. és 108. napon.
    • II. kar (klofarabin és pegaszpargáz): A betegek a 43-47. napon 2 órán át kapnak klofarabin IV-et, a 32., 47., 67. és 108. napon pedig 2 órán át pegaspargase IV-et.

A HR-I csoportba tartozó betegek a 127. és 128. napon 4 órán keresztül amsacrin IV-et és 2 órán át etopozid-foszfát IV-et, a 127-130. napon 30 percen át metilprednizolon IV-et, a 127. napon pedig metotrexát IT-t is kapnak az intenzifikáció végén.

MEGJEGYZÉS: *A II. fázisban minden olyan beteg, akinek MRD terhelése ≥ 103 (a 43. napon), randomizálás nélkül kap klofarabint és pegaspargázt.

• CNS-terápia: Minden kezdeti központi idegrendszeri érintettségben szenvedő betegnél összesen 12 vagy 18 Gy koponyasugárkezelést végeznek. A kezdeti központi idegrendszeri érintettség nélküli HR-betegek (prekurzor B-sejtes ALL kezdeti fehérvérsejtszámmal ≥ 200/nl és T-sejtes ALL kezdeti fehérvérsejtszámmal ≥ 100/nl), szintén koponyasugárkezelésen esnek át, összesen 12 Gy-ig, 2-3. héttel a HD citarabin vagy klofarabin utolsó adagja után. Az LR-betegek és a HR-betegek (prekurzor B-sejtes ALL kezdeti fehérvérsejtszámmal < 200/nl és T-sejtes ALL kezdeti fehérvérsejtszámmal < 100/nl), akiknél nincs kezdeti központi idegrendszeri érintettség, nem kapnak kezdeti koponyasugárterápiát. A központi idegrendszeri kezelés kezdetén, a koponyasugárterápia előtt a HR-I betegek az 1. napon kapnak vincristin IV-et; doxorubicin-hidroklorid IV 24 órán keresztül az 1. napon; orális dexametazon naponta háromszor az 1-7. napon; és pegaspargase IV 2 órán keresztül a 7. napon.

Minden beteg átmeneti terápiában részesül, amely 3 adagból (2 adag az 1. héten és 1 a 3. héten) metotrexát IT és orális merkaptopurin naponta az intenzifikáció és az újraindukció közötti 4 hét alatt.

• Újraindukció (randomizálás 2): A betegek az átmeneti terápia befejezése után azonnal újraindukción esnek át. Az LR-S, LR-I, HR-S és HR-I csoportba tartozó betegeket a 2 karból 1-re randomizálják (doxorubicin-hidroklorid vs. daunorubicin-hidroklorid)

  • LR-S: A betegek az 1. és 8. napon IV. vinkrisztint, az 1-14. napon orális dexametazont, a 9. napon 2 órán át pegaspargase IV-t, a 22. napon 30 percen át ciklofoszfamidot, a 23. napon IV. citarabint vagy intramuszkulárisan (IM) kapnak. -26, orális tioguanint a 22-28. napon és metotrexát IT-t az 1., 22. és 36. napon.

    • III. kar (doxorubicin-hidroklorid) A betegek doxorubicin-hidroklorid IV-et kapnak 24 órán keresztül az 1. és 8. napon.
    • IV. kar (daunorubicin-hidroklorid): A betegek daunorubicin-hidroklorid IV-et kapnak 24 órán keresztül az 1. és 8. napon.
  • LR-R és HR-R: A betegeket nem randomizálják. Az 1. és 8. napon vincristin IV-et, az 1-14. napon orális dexametazont, a 8. napon 2 órán át pegaspargase IV-et, az 1. és 15. napon pedig metotrexát IT-t kapnak.

  • LR-I, HR-S és HR-I: A betegek az 1., 8., 22. és 29. napon kapnak IV. vinkrisztint; orális dexametazon naponta kétszer az 1-14. és a 22-35. napon; ciklofoszfamid IV 30 percen keresztül a 43. és 57. napon; citarabin IV vagy IM a 43-46. és 57-60. napon; orális tioguanin a 43-49. és 57-63. napon; és metotrexát IT* az 1., 22. és 43. napon.

    • III. kar (doxorubicin-hidroklorid) A betegek doxorubicin-hidroklorid IV-et kapnak 24 órán keresztül az 1., 8., 22. és 29. napon.
    • IV. kar (daunorubicin-hidroklorid) A betegek daunorubicin-hidroklorid IV-et kapnak 24 órán keresztül az 1., 8., 22. és 29. napon.

MEGJEGYZÉS: *A koponyasugárkezelésen átesett betegek nem kapnak metotrexát IT-t.

• Fenntartás: A reindukció után 2-3 héttel kezdődően minden beteg naponta orális merkaptopurint és hetente orális metotrexátot kap 2 éven keresztül. Az LR-R és HR-R kivételével a betegek pegaspargase IV-et is kapnak 2 órán keresztül 3 hetente, 3 adagban. Azok a betegek, akik nem estek át központi idegrendszeri sugárkezelésen, 3, 6 és 9 hónapos korban kapnak metotrexát IT-t.

Rendszeresen vér- és csontvelőmintákat lehet gyűjteni kutatási vizsgálatok céljából.

A vizsgálati kezelés befejezése után a betegeket havonta 1 évig, 3 havonta 2 évig, 6 havonta 2 évig, majd évente 5 évig követik.

TERVEZETT GYŰJTÉS: Összesen 41 magas kockázatú beteget halmoznak fel a II. fázisban, 296 beteget az első randomizációnál (III. fázis), és 396 beteget a második randomizációnál.