Klofarabin nebo vysoké dávky cytarabinu a pegaspargázy u dětí s ALL

CÍLE:

Hlavní

• Prozkoumat bezpečnost a účinnost klofarabinu v kombinaci s pegaspargázou u pacientů s vysoce rizikovou akutní lymfoblastickou leukémií během první fáze studie. (fáze II)
• Prozkoumat cytotoxickou účinnost klofarabinu ve srovnání s vysokými dávkami cytarabinu v kombinaci s pegaspargázou u těchto pacientů z hlediska minimální reziduální choroby (MRD). (fáze III)
• Porovnat výskyt infekčních komplikací po podání daunorubicin hydrochloridu oproti doxorubicin hydrochloridu během reindukce.

Sekundární

• Porovnat bezpečnostní profily klofarabinu a pegaspargázy s vysokými dávkami cytarabinu a pegaspargázy u těchto pacientů.
• Porovnat z hlediska MRD účinnost klofarabinu a pegaspargázy a vysokých dávek cytarabinu a pegaspargázy oproti methotrexátu, cyklofosfamidu a asparaginázy ve studii GER-COALL-07-03, historické kontrolní skupině (retrospektivní srovnání).
• Stanovit vliv stratifikace založené na MRD v COALL-09 na celkové přežití a přežití bez příhody v historickém srovnání předchozích studií COALL.

PŘEHLED: Toto je multicentrická sekvenční studie fáze II/III. Pacienti jsou stratifikováni na nízké riziko (LR) nebo vysoké riziko (HR) v závislosti na počtu periferních bílých krvinek při diagnóze, věku při diagnóze a imunologickém podtypu. Pacienti procházejí ve studii 2 randomizacemi (1 během intenzifikace a 1 během reindukce).

• Předběžná léčba: Všichni pacienti dostávají daunorubicin hydrochlorid IV po dobu 24 hodin v den -7 a methotrexát intratekálně (IT) jednou v den -9, -8 nebo -7.
• Indukce: Všichni pacienti dostávají vinkristin IV ve dnech 1, 8, 15 a 22; daunorubicin hydrochlorid IV během 24 hodin ve dnech 1, 8 a 15; a perorální prednison 3-4krát denně ve dnech 1-28.

Po indukční fázi je u pacientů hodnocen stav minimálního reziduálního onemocnění (MRD). Pacienti, kteří nejsou v remisi v den 29, jsou léčeni mimo studii. Pacienti s onemocněním LR jsou dále stratifikováni do skupin se sníženým LR (LR-R), standardním LR (LR-S) a LR-intenzifikovaným (LR-I); pacienti s onemocněním HR jsou dále stratifikováni do skupin se sníženou HR (HR-R), HR-standardní (HR-S) a HR-intenzifikovaných (HR-I). Pacienti ve skupinách LR-R a HR-R neprocházejí během studie randomizací.

• Intenzifikace (randomizace 1): Pacienti dostávají terapii podle rizika a podtypu onemocnění. Někteří pacienti v různé rizikové skupině jsou randomizováni* k podávání vysokých dávek (HD) cytarabinu a pegaspargázy nebo klofarabinu a pegaspargázy.

  • LR-R a LR-S: Pacienti dostávají středně vysokou dávku (mHD) methotrexátu IV během 24 hodin ve dnech 50, 64 a 78; etoposid fosfát IV během 1-2 hodin a cytarabin IV během 1 hodiny v den 66; orální merkaptopurin ve dnech 50-56 a 78-120; perorální thioguanin ve dnech 64-70; a methotrexát IT ve dnech 29, 50, 64 a 78. Pacienti ve skupině LR-S, kteří mají stále detekovatelnou zátěž MRD 29. den, jsou randomizováni (randomizace 1) do 1 ze 2 ramen pro léčbu cytarabinem a pegaspargázou vs. klofarabinem a pegaspargázou.

    • Rameno I (cytarabin a pegaspargasa) Pacienti dostávají HD cytarabin IV po dobu 3 hodin dvakrát denně ve dnech 29-31 a pegaspargasu IV po dobu 2 hodin ve dnech 31, 52 a 80.
    • Rameno II (klofarabin a pegaspargáza) Pacienti dostávají klofarabin IV po dobu 2 hodin ve dnech 29-33 a pegaspargasu IV po dobu 2 hodin ve dnech 33, 52 a 80.

  • LR-I a prekurzorové B-buněčné akutní lymfoblastické leukémie (ALL) HR-S a HR-I: Pacienti dostávají cyklofosfamid IV po dobu 30 minut ve dnech 50 a 64; mHD IV během 24 hodin ve dnech 51, 65, 78 a 92; etoposid fosfát IV během 1-2 hodin a cytarabin IV během 1 hodiny ve dnech 80 a 94; orální merkaptopurin ve dnech 64-70 a 92-98; perorální thioguanin ve dnech 78-84; a methotrexát IT ve dnech 29, 51, 65, 78 a 92. Všichni pacienti s prekurzorovou B-buněčnou ALL s detekovatelnou zátěží MRD v den 29 a pacienti s ALL s T-buňkami s MRD zátěží ≥ 10³ v den 29 jsou randomizováni* (randomizace 1) do 1 ze 2 větví pro léčbu cytarabinem a pegaspargázou vs. klofarabin a pegaspargase.

    • Rameno I (cytarabin a pegaspargáza) Pacienti dostávají HD cytarabin IV po dobu 3 hodin dvakrát denně ve dnech 29-31 a 106-108 a pegaspargasu IV po dobu 2 hodin ve dnech 31, 53, 67 a 108.
    • Rameno II (klofarabin a pegaspargasa) Pacienti dostávají klofarabin* IV po dobu 2 hodin ve dnech 29-33 a pegaspargasu IV po dobu 2 hodin ve dnech 33, 53, 67 a 108.
  • POZNÁMKA: *Ve fázi II dostávají všichni pacienti s MRD zátěží ≥ 104 (29. den) klofarabin a pegaspargázu bez randomizace.

  • ALL HR T-buněk (HR-R, HR-S a HR-I): Pacienti dostávají cyklofosfamid IV po dobu 30 minut ve dnech 29 a 64; mHD methotrexát IV během 24 hodin ve dnech 30, 65, 78 a 92; etoposid fosfát IV během 1-2 hodin a cytarabin IV během 1 hodiny ve dnech 80 a 94; orální merkaptopurin ve dnech 64-70 a 92-98; perorální thioguanin ve dnech 78-84; a methotrexát IT ve dnech 30, 43, 65, 78 a 92. Pacienti ve skupině HR-S a HR-I jsou randomizováni* (randomizace 1) do 1 ze 2 ramen dostávajících cytarabin a pegaspargázu vs. klofarabin a pegaspargázu.

    • Rameno I (cytarabin a pegaspargasa): Pacienti dostávají HD cytarabin IV po dobu 3 hodin dvakrát denně ve dnech 43-45 a 106-108 a pegaspargasu IV po dobu 2 hodin ve dnech 32, 45, 67 a 108.
    • Rameno II (klofarabin a pegaspargasa): Pacienti dostávají klofarabin IV po dobu 2 hodin ve dnech 43-47 a pegaspargasu IV po dobu 2 hodin ve dnech 32, 47, 67 a 108.

Pacienti ve skupině HR-I také dostávají amsakrin IV po dobu 4 hodin a etoposid fosfát IV po dobu 2 hodin ve dnech 127 a 128, methylprednisolon IV po dobu 30 minut ve dnech 127-130 a methotrexát IT ve dnech 127, na konci intenzifikace.

POZNÁMKA: *Ve fázi II dostávají všichni pacienti s MRD zátěží ≥ 103 (43. den) klofarabin a pegaspargázu bez randomizace.

• Léčba CNS: Všichni pacienti s iniciálním postižením CNS podstupují kraniální radioterapii celkem 12 nebo 18 Gy. Pacienti s HR (prekurzorová ALL B-buněk s počátečním počtem WBC ≥ 200/nL a ALL T-buněk s počátečním počtem WBC ≥ 100/nL) bez počátečního postižení CNS také podstupují kraniální radioterapii v celkovém množství 12 Gy, počínaje 2-3 týdnů po poslední dávce HD cytarabinu nebo klofarabinu. Pacienti s LR a pacienti s HR (prekurzorová B-buněčná ALL s počátečním počtem WBC < 200/nL a ALL T-buněk s počátečním počtem WBC < 100/nL) bez počátečního postižení CNS nedostávají počáteční kraniální radioterapii. Na začátku terapie CNS, před kraniální radioterapií, dostávají pacienti s HR-I vinkristin IV 1. den; doxorubicin hydrochlorid IV během 24 hodin v den 1; perorální dexamethason 3krát denně ve dnech 1-7; a pegaspargase IV po dobu 2 hodin v den 7.

Všichni pacienti dostávají prozatímní léčbu zahrnující 3 dávky (2 v týdnu 1 a 1 v týdnu 3) methotrexátu IT a perorálního merkaptopurinu denně po dobu 4 týdnů mezi intenzifikací a reindukcí.

• Reindukce (randomizace 2): Pacienti podstupují reindukci ihned po ukončení interim terapie. Pacienti ve skupinách LR-S, LR-I, HR-S a HR-I jsou randomizováni do 1 ze 2 ramen (doxorubicin hydrochlorid vs. daunorubicin hydrochlorid)

  • LR-S: Pacienti dostávají vinkristin IV ve dnech 1 a 8, perorálně dexamethason ve dnech 1-14, pegaspargasu IV po dobu 2 hodin v den 9, cyklofosfamid IV po dobu 30 minut v den 22, cytarabin IV nebo intramuskulárně (IM) ve dnech 23 -26, perorální thioguanin ve dnech 22-28 a methotrexát IT ve dnech 1, 22 a 36.

    • Rameno III (doxorubicin hydrochlorid) Pacienti dostávají doxorubicin hydrochlorid IV během 24 hodin ve dnech 1 a 8.
    • Rameno IV (daunorubicin hydrochlorid): Pacienti dostávají daunorubicin hydrochlorid IV během 24 hodin ve dnech 1 a 8.
  • LR-R a HR-R: Pacienti nejsou randomizováni. Dostávají vinkristin IV ve dnech 1 a 8, perorálně dexamethason ve dnech 1-14, pegaspargasu IV po dobu 2 hodin v den 8 a methotrexát IT ve dnech 1 a 15.

  • LR-I, HR-S a HR-I: Pacienti dostávají vinkristin IV ve dnech 1, 8, 22 a 29; perorální dexamethason dvakrát denně ve dnech 1-14 a 22-35; cyklofosfamid IV po dobu 30 minut ve dnech 43 a 57; cytarabin IV nebo IM ve dnech 43-46 a 57-60; perorální thioguanin ve dnech 43-49 a 57-63; a methotrexát IT* ve dnech 1, 22 a 43.

    • Rameno III (doxorubicin hydrochlorid) Pacienti dostávají doxorubicin hydrochlorid IV během 24 hodin ve dnech 1, 8, 22 a 29.
    • Rameno IV (daunorubicin hydrochlorid) Pacienti dostávají daunorubicin hydrochlorid IV během 24 hodin ve dnech 1, 8, 22 a 29.

POZNÁMKA: *Pacienti, kteří podstoupili kraniální radioterapii, nedostávají methotrexát IT.

• Udržování: Počínaje 2-3 týdny po reindukci dostávají všichni pacienti perorálně merkaptopurin denně a perorální methotrexát týdně po dobu 2 let. Kromě LR-R a HR-R pacienti také dostávají pegaspargázu IV po dobu 2 hodin každé 3 týdny ve 3 dávkách. Pacienti, kteří nepodstoupili radioterapii CNS, dostávají methotrexát IT ve 3., 6. a 9. měsíci.

Vzorky krve a kostní dřeně mohou být pravidelně odebírány pro výzkumné studie.

Po ukončení studijní léčby jsou pacienti sledováni měsíčně po dobu 1 roku, každé 3 měsíce po dobu 2 let, každých 6 měsíců po dobu 2 let a poté každoročně po dobu 5 let.

PŘEDPOKLÁDANÝ AKRUÁLNÍ AKRUÁLNÍ: Celkem 41 vysoce rizikových pacientů bude nashromážděno pro fázi II, 296 pacientů pro první randomizaci (fáze III) a 396 pacientů pro druhou randomizaci pro tuto studii.