Clofarabina o citarabina ad alto dosaggio e pegaspargasi nei bambini con ALL

OBIETTIVI:

Primario

• Per studiare la sicurezza e l'efficacia della clofarabina combinata con pegaspargase in pazienti con leucemia linfoblastica acuta ad alto rischio durante la prima fase dello studio. (Fase II)
• Indagare, in termini di malattia minima residua (MRD), l'efficacia citotossica della clofarabina rispetto alla citarabina ad alte dosi in combinazione con pegaspargase in questi pazienti. (Fase III)
• Confrontare l'incidenza di complicanze infettive dopo la somministrazione di daunorubicina cloridrato rispetto a doxorubicina cloridrato durante la reinduzione.

Secondario

• Confrontare i profili di sicurezza di clofarabina e pegaspargasi rispetto a citarabina e pegaspargasi ad alte dosi in questi pazienti.
• Confrontare, in termini di MRD, l'efficacia rispettivamente di clofarabina e pegaspargasi e citarabina e pegaspargasi ad alte dosi rispetto a metotrexato, ciclofosfamide e asparaginasi nello studio GER-COALL-07-03, il gruppo di controllo storico (confronto retrospettivo).
• Determinare l'influenza della stratificazione basata su MRD in COALL-09 sulla sopravvivenza globale e sulla sopravvivenza libera da eventi in un confronto storico di precedenti studi COALL.

SCHEMA: Questo è uno studio multicentrico, sequenziale di fase II/III. I pazienti sono stratificati a basso rischio (LR) o ad alto rischio (HR) a seconda della conta dei globuli bianchi periferici alla diagnosi, dell'età alla diagnosi e del sottotipo immunologico. I pazienti vengono sottoposti a 2 randomizzazioni (1 durante l'intensificazione e 1 durante la reinduzione) nello studio.

• Trattamento preliminare: tutti i pazienti ricevono daunorubicina cloridrato EV per 24 ore al giorno -7 e metotrexato per via intratecale (IT) una volta al giorno -9, -8 o -7.
• Induzione: tutti i pazienti ricevono vincristina IV nei giorni 1, 8, 15 e 22; daunorubicina cloridrato EV nelle 24 ore nei giorni 1, 8 e 15; e prednisone orale 3-4 volte al giorno nei giorni 1-28.

I pazienti vengono valutati per lo stato di malattia minima residua (MRD) dopo la fase di induzione. I pazienti che non sono in remissione al giorno 29 vengono trattati fuori dallo studio. I pazienti con malattia LR sono ulteriormente stratificati in gruppi LR-ridotti (LR-R), LR-standard (LR-S) e LR-intensificati (LR-I); i pazienti con malattia HR sono ulteriormente stratificati in gruppi con HR ridotta (HR-R), HR standard (HR-S) e HR intensificata (HR-I). I pazienti nei gruppi LR-R e HR-R non vengono sottoposti a randomizzazione durante lo studio.

• Intensificazione (randomizzazione 1): i pazienti ricevono la terapia in base al rischio e ai sottotipi di malattia. Alcuni pazienti in diversi gruppi di rischio sono randomizzati* a ricevere citarabina e pegaspargasi ad alte dosi (HD) o clofarabina e pegaspargasi.

  • LR-R e LR-S: i pazienti ricevono metotrexato IV a dose medio-alta (mHD) nell'arco di 24 ore nei giorni 50, 64 e 78; etoposide fosfato IV in 1-2 ore e citarabina IV in 1 ora il giorno 66; mercaptopurina orale nei giorni 50-56 e 78-120; tioguanina orale nei giorni 64-70; e metotrexato IT nei giorni 29, 50, 64 e 78. I pazienti nel gruppo LR-S che hanno ancora un carico MRD rilevabile al giorno 29 sono randomizzati (randomizzazione 1) a 1 braccio su 2 per ricevere citarabina e pegaspargasi rispetto a clofarabina e pegaspargasi.

    • Braccio I (citarabina e pegaspargasi) I pazienti ricevono citarabina HD IV per 3 ore due volte al giorno nei giorni 29-31 e pegaspargasi IV per 2 ore nei giorni 31, 52 e 80.
    • Braccio II (clofarabina e pegaspargasi) I pazienti ricevono clofarabina IV per 2 ore nei giorni 29-33 e pegaspargasi IV per 2 ore nei giorni 33, 52 e 80.

  • LR-I e leucemia linfoblastica acuta a cellule precursore B (ALL) HR-S e HR-I: i pazienti ricevono ciclofosfamide EV per 30 minuti nei giorni 50 e 64; mHD IV nelle 24 ore nei giorni 51, 65, 78 e 92; etoposide fosfato EV in 1-2 ore e citarabina IV in 1 ora nei giorni 80 e 94; mercaptopurina orale nei giorni 64-70 e 92-98; tioguanina orale nei giorni 78-84; e metotrexato IT nei giorni 29, 51, 65, 78 e 92. Tutti i pazienti con LLA precursore delle cellule B con un carico di MRD rilevabile al giorno 29 e i pazienti con LLA a cellule T con un carico di MRD ≥ 10³ al giorno 29 sono randomizzati* (randomizzazione 1) in 1 braccio su 2 per ricevere citarabina e pegaspargasi vs. clofarabina e pegaspargasi.

    • Braccio I (citarabina e pegaspargasi) I pazienti ricevono citarabina HD IV per 3 ore due volte al giorno nei giorni 29-31 e 106-108 e pegaspargasi IV per 2 ore nei giorni 31, 53, 67 e 108.
    • Braccio II (clofarabina e pegaspargasi) I pazienti ricevono clofarabina* IV per 2 ore nei giorni 29-33 e pegaspargasi IV per 2 ore nei giorni 33, 53, 67 e 108.
  • NOTA: *Nella fase II, tutti i pazienti con un carico MRD ≥ 104 (al giorno 29) ricevono clofarabina e pegaspargasi senza randomizzazione.

  • T-cell ALL HR (HR-R, HR-S e HR-I): i pazienti ricevono ciclofosfamide IV per 30 minuti nei giorni 29 e 64; mHD metotrexato EV nelle 24 ore nei giorni 30, 65, 78 e 92; etoposide fosfato EV in 1-2 ore e citarabina IV in 1 ora nei giorni 80 e 94; mercaptopurina orale nei giorni 64-70 e 92-98; tioguanina orale nei giorni 78-84; e metotrexato IT nei giorni 30, 43, 65, 78 e 92. I pazienti nei gruppi HR-S e HR-I sono randomizzati* (randomizzazione 1) in 1 braccio su 2 per ricevere citarabina e pegaspargasi rispetto a clofarabina e pegaspargasi.

    • Braccio I (citarabina e pegaspargasi): i pazienti ricevono citarabina HD IV per 3 ore due volte al giorno nei giorni 43-45 e 106-108 e pegaspargasi IV per 2 ore nei giorni 32, 45, 67 e 108.
    • Braccio II (clofarabina e pegaspargasi): i pazienti ricevono clofarabina IV per 2 ore nei giorni 43-47 e pegaspargasi IV per 2 ore nei giorni 32, 47, 67 e 108.

I pazienti nel gruppo HR-I ricevono anche amsacrina IV per 4 ore ed etoposide fosfato IV per 2 ore nei giorni 127 e 128, metilprednisolone IV per 30 minuti nei giorni 127-130 e metotrexato IT il giorno 127, al termine dell'intensificazione.

NOTA: *Nella fase II, tutti i pazienti con un carico MRD ≥ 103 (al giorno 43) ricevono clofarabina e pegaspargasi senza randomizzazione.

• Terapia del SNC: tutti i pazienti con coinvolgimento iniziale del SNC vengono sottoposti a radioterapia craniale per un totale di 12 o 18 Gy. I pazienti HR (LLA precursore delle cellule B con conta leucocitaria iniziale ≥ 200/nL e LLA delle cellule T con conta leucocitaria iniziale ≥ 100/nL) senza coinvolgimento iniziale del SNC vengono sottoposti anche a radioterapia craniale per un totale di 12 Gy, a partire da 2-3 settimane dopo l'ultima dose di HD citarabina o clofarabina. I pazienti LR e i pazienti HR (LLA precursore delle cellule B con conta leucocitaria iniziale < 200/nL e LLA delle cellule T con conta leucocitaria iniziale < 100/nL) senza coinvolgimento iniziale del SNC non ricevono la radioterapia cranica iniziale. All'inizio della terapia del SNC, prima della radioterapia craniale, i pazienti HR-I ricevono vincristina IV il giorno 1; doxorubicina cloridrato EV nelle 24 ore il giorno 1; desametasone orale 3 volte al giorno nei giorni 1-7; e pegaspargasi IV per 2 ore il giorno 7.

Tutti i pazienti ricevono una terapia ad interim comprendente 3 dosi (2 nella settimana 1 e 1 nella settimana 3) di metotrexato IT e mercaptopurina orale al giorno durante le 4 settimane tra l'intensificazione e la ripresa.

• Reinduzione (randomizzazione 2): i pazienti vengono sottoposti a reinduzione immediatamente dopo il completamento della terapia ad interim. I pazienti nei gruppi LR-S, LR-I, HR-S e HR-I sono randomizzati in 1 braccio su 2 (doxorubicina cloridrato vs. daunorubicina cloridrato)

  • LR-S: i pazienti ricevono vincristina IV nei giorni 1 e 8, desametasone orale nei giorni 1-14, pegaspargasi IV per 2 ore il giorno 9, ciclofosfamide IV per 30 minuti il ​​giorno 22, citarabina IV o per via intramuscolare (IM) nei giorni 23 -26, tioguanina orale nei giorni 22-28 e metotrexato IT nei giorni 1, 22 e 36.

    • Braccio III (doxorubicina cloridrato) I pazienti ricevono doxorubicina cloridrato IV per 24 ore nei giorni 1 e 8.
    • Braccio IV (daunorubicina cloridrato): i pazienti ricevono daunorubicina cloridrato IV per 24 ore nei giorni 1 e 8.
  • LR-R e HR-R: i pazienti non sono randomizzati. Ricevono vincristina IV nei giorni 1 e 8, desametasone orale nei giorni 1-14, pegaspargasi IV per 2 ore il giorno 8 e metotrexato IT nei giorni 1 e 15.

  • LR-I, HR-S e HR-I: i pazienti ricevono vincristina IV nei giorni 1, 8, 22 e 29; desametasone orale due volte al giorno nei giorni 1-14 e 22-35; ciclofosfamide IV in 30 minuti nei giorni 43 e 57; citarabina EV o IM nei giorni 43-46 e 57-60; tioguanina orale nei giorni 43-49 e 57-63; e metotrexato IT* nei giorni 1, 22 e 43.

    • Braccio III (doxorubicina cloridrato) I pazienti ricevono doxorubicina cloridrato IV per 24 ore nei giorni 1, 8, 22 e 29.
    • Braccio IV (daunorubicina cloridrato) I pazienti ricevono daunorubicina cloridrato IV per 24 ore nei giorni 1, 8, 22 e 29.

NOTA: *I pazienti sottoposti a radioterapia cranica non ricevono metotrexato IT.

• Mantenimento: a partire da 2-3 settimane dopo la ripresa dell'induzione, tutti i pazienti ricevono mercaptopurina orale giornalmente e metotrexato orale settimanalmente per 2 anni. Fatta eccezione per LR-R e HR-R, i pazienti ricevono anche pegaspargase IV per 2 ore ogni 3 settimane per 3 dosi. I pazienti che non sono stati sottoposti a radioterapia del SNC ricevono metotrexato IT a 3, 6 e 9 mesi.

Campioni di sangue e midollo osseo possono essere raccolti periodicamente per studi di ricerca.

Dopo il completamento del trattamento in studio, i pazienti vengono seguiti mensilmente per 1 anno, ogni 3 mesi per 2 anni, ogni 6 mesi per 2 anni e poi annualmente per 5 anni.

ATTRIBUZIONE PROIETTATA: per questo studio verranno accumulati un totale di 41 pazienti ad alto rischio per la fase II, 296 pazienti per la prima randomizzazione (fase III) e 396 pazienti per la seconda randomizzazione.