Clofarabina o dosis altas de citarabina y pegaspargasa en niños con ALL

OBJETIVOS:

Primario

• Investigar la seguridad y eficacia de clofarabina combinada con pegaspargasa en pacientes con leucemia linfoblástica aguda de alto riesgo durante la primera fase del estudio. (Fase II)
• Investigar, en términos de enfermedad residual mínima (ERM), la eficacia citotóxica de clofarabina en comparación con citarabina en dosis altas en combinación con pegaspargasa en estos pacientes. (Fase III)
• Comparar la incidencia de complicaciones infecciosas tras la administración de clorhidrato de daunorrubicina versus clorhidrato de doxorrubicina durante la reinducción.

Secundario

• Comparar los perfiles de seguridad de clofarabina y pegaspargasa frente a dosis altas de citarabina y pegaspargasa en estos pacientes.
• Comparar, en términos de MRD, la eficacia de clofarabina y pegaspargasa y citarabina y pegaspargasa en dosis altas, respectivamente, versus metotrexato, ciclofosfamida y asparaginasa en el estudio GER-COALL-07-03, el grupo de control histórico (comparación retrospectiva).
• Determinar la influencia de la estratificación basada en MRD en COALL-09 sobre la supervivencia general y la supervivencia libre de eventos en una comparación histórica de estudios COALL anteriores.

ESQUEMA: Este es un estudio multicéntrico secuencial de fase II/III. Los pacientes se estratifican en bajo riesgo (LR) o alto riesgo (HR) según el recuento de glóbulos blancos periféricos al momento del diagnóstico, la edad al momento del diagnóstico y el subtipo inmunológico. Los pacientes se someten a 2 aleatorizaciones (1 durante la intensificación y 1 durante la reinducción) en el estudio.

• Tratamiento preliminar: todos los pacientes reciben clorhidrato de daunorrubicina IV durante 24 horas el día -7 y metotrexato por vía intratecal (IT) una vez el día -9, -8 o -7.
• Inducción: Todos los pacientes reciben vincristina IV los días 1, 8, 15 y 22; clorhidrato de daunorrubicina IV durante 24 horas en los días 1, 8 y 15; y prednisona oral 3-4 veces al día en los días 1-28.

Los pacientes son evaluados para el estado de enfermedad residual mínima (MRD) después de la fase de inducción. Los pacientes que no están en remisión el día 29 son tratados fuera del estudio. Los pacientes con enfermedad de LR se estratifican aún más en grupos con reducción de LR (LR-R), estándar de LR (LR-S) e intensificación de LR (LR-I); los pacientes con enfermedad de HR se estratifican aún más en grupos de HR reducida (HR-R), HR estándar (HR-S) y HR intensificada (HR-I). Los pacientes de los grupos LR-R y HR-R no se aleatorizan durante el estudio.

• Intensificación (aleatorización 1): Los pacientes reciben terapia según el riesgo y los subtipos de enfermedad. Algunos pacientes en diferentes grupos de riesgo son aleatorizados* para recibir dosis altas (HD) de citarabina y pegaspargasa o clofarabina y pegaspargasa.

  • LR-R y LR-S: los pacientes reciben metotrexato en dosis media-alta (mHD) IV durante 24 horas en los días 50, 64 y 78; fosfato de etopósido IV durante 1-2 horas y citarabina IV durante 1 hora el día 66; mercaptopurina oral los días 50-56 y 78-120; tioguanina oral en los días 64-70; y metotrexato IT los días 29, 50, 64 y 78. Los pacientes del grupo LR-S que todavía tienen una carga de MRD detectable el día 29 se aleatorizan (aleatorización 1) a 1 de 2 brazos para recibir citarabina y pegaspargasa frente a clofarabina y pegaspargasa.

    • Grupo I (citarabina y pegaspargasa) Los pacientes reciben citarabina IV de alta definición durante 3 horas dos veces al día los días 29 a 31 y pegaspargasa IV durante 2 horas los días 31, 52 y 80.
    • Grupo II (clofarabina y pegaspargasa) Los pacientes reciben clofarabina IV durante 2 horas los días 29 a 33 y pegaspargasa IV durante 2 horas los días 33, 52 y 80.

  • LR-I y leucemia linfoblástica aguda (LLA) de células B precursoras HR-S y HR-I: los pacientes reciben ciclofosfamida IV durante 30 minutos los días 50 y 64; mHD IV durante 24 horas en los días 51, 65, 78 y 92; fosfato de etopósido IV durante 1-2 horas y citarabina IV durante 1 hora en los días 80 y 94; mercaptopurina oral los días 64-70 y 92-98; tioguanina oral en los días 78-84; y metotrexato IT los días 29, 51, 65, 78 y 92. Todos los pacientes con LLA de células B precursoras con una carga de MRD detectable el día 29 y los pacientes con LLA de células T con una carga de MRD ≥ 10³ el día 29 se aleatorizan* (aleatorización 1) a 1 de 2 brazos para recibir citarabina y pegaspargasa frente a clofarabina y pegaspargasa.

    • Grupo I (citarabina y pegaspargasa) Los pacientes reciben HD citarabina IV durante 3 horas dos veces al día los días 29-31 y 106-108 y pegaspargasa IV durante 2 horas los días 31, 53, 67 y 108.
    • Grupo II (clofarabina y pegaspargasa) Los pacientes reciben clofarabina* IV durante 2 horas los días 29 a 33 y pegaspargasa IV durante 2 horas los días 33, 53, 67 y 108.
  • NOTA: *En la fase II, todos los pacientes con una carga de MRD de ≥ 104 (en el día 29) reciben clofarabina y pegaspargasa sin aleatorización.

  • LLA de células T HR (HR-R, HR-S y HR-I): los pacientes reciben ciclofosfamida IV durante 30 minutos los días 29 y 64; mHD metotrexato IV durante 24 horas en los días 30, 65, 78 y 92; fosfato de etopósido IV durante 1-2 horas y citarabina IV durante 1 hora en los días 80 y 94; mercaptopurina oral los días 64-70 y 92-98; tioguanina oral en los días 78-84; y metotrexato IT los días 30, 43, 65, 78 y 92. Los pacientes del grupo HR-S y HR-I se aleatorizan* (aleatorización 1) a 1 de 2 brazos para recibir citarabina y pegaspargasa frente a clofarabina y pegaspargasa.

    • Grupo I (citarabina y pegaspargasa): los pacientes reciben citarabina IV de HD durante 3 horas dos veces al día los días 43-45 y 106-108 y pegaspargasa IV durante 2 horas los días 32, 45, 67 y 108.
    • Grupo II (clofarabina y pegaspargasa): los pacientes reciben clofarabina IV durante 2 horas los días 43 a 47 y pegaspargasa IV durante 2 horas los días 32, 47, 67 y 108.

Los pacientes del grupo HR-I también reciben amsacrina IV durante 4 horas y fosfato de etopósido IV durante 2 horas los días 127 y 128, metilprednisolona IV durante 30 minutos los días 127-130 y metotrexato IT el día 127, al final de la intensificación.

NOTA: *En la fase II, todos los pacientes con una carga de MRD de ≥ 103 (en el día 43) reciben clofarabina y pegaspargasa sin aleatorización.

• Terapia del SNC: Todos los pacientes con afectación inicial del SNC se someten a radioterapia craneal por un total de 12 o 18 Gy. Los pacientes con HR (LLA de células B precursoras con recuento inicial de leucocitos ≥ 200/nl y LLA de células T con recuento inicial de leucocitos ≥ 100/nl) sin afectación inicial del SNC también se someten a radioterapia craneal por un total de 12 Gy, comenzando 2-3 semanas después de la última dosis de citarabina HD o clofarabina. Los pacientes LR y HR (LLA de células B precursoras con un recuento inicial de leucocitos < 200/nl y LLA de células T con un recuento inicial de leucocitos < 100/nl) sin afectación inicial del SNC no reciben radioterapia craneal inicial. Al comienzo de la terapia del SNC, antes de la radioterapia craneal, los pacientes HR-I reciben vincristina IV el día 1; clorhidrato de doxorrubicina IV durante 24 horas en el día 1; dexametasona oral 3 veces al día en los días 1-7; y pegaspargasa IV durante 2 horas el día 7.

Todos los pacientes reciben una terapia intermedia que consta de 3 dosis (2 en la semana 1 y 1 en la semana 3) de metotrexato IT y mercaptopurina oral diariamente durante las 4 semanas entre la intensificación y la reinducción.

• Reinducción (aleatorización 2): los pacientes se someten a una reinducción inmediatamente después de completar la terapia provisional. Los pacientes de los grupos LR-S, LR-I, HR-S y HR-I se asignan al azar a 1 de 2 brazos (clorhidrato de doxorrubicina frente a clorhidrato de daunorrubicina)

  • LR-S: los pacientes reciben vincristina IV los días 1 y 8, dexametasona oral los días 1 a 14, pegaspargasa IV durante 2 horas el día 9, ciclofosfamida IV durante 30 minutos el día 22, citarabina IV o intramuscular (IM) los días 23 -26, tioguanina oral los días 22-28 y metotrexato IT los días 1, 22 y 36.

    • Grupo III (clorhidrato de doxorrubicina) Los pacientes reciben clorhidrato de doxorrubicina IV durante 24 horas en los días 1 y 8.
    • Brazo IV (clorhidrato de daunorrubicina): Los pacientes reciben clorhidrato de daunorrubicina IV durante 24 horas en los días 1 y 8.
  • LR-R y HR-R: los pacientes no se aleatorizan. Reciben vincristina IV los días 1 y 8, dexametasona oral los días 1-14, pegaspargasa IV durante 2 horas el día 8 y metotrexato IT los días 1 y 15.

  • LR-I, HR-S y HR-I: los pacientes reciben vincristina IV los días 1, 8, 22 y 29; dexametasona oral dos veces al día en los días 1 a 14 y 22 a 35; ciclofosfamida IV durante 30 minutos los días 43 y 57; citarabina IV o IM los días 43-46 y 57-60; tioguanina oral los días 43-49 y 57-63; y metotrexato IT* los días 1, 22 y 43.

    • Grupo III (clorhidrato de doxorrubicina) Los pacientes reciben clorhidrato de doxorrubicina IV durante 24 horas en los días 1, 8, 22 y 29.
    • Brazo IV (clorhidrato de daunorrubicina) Los pacientes reciben clorhidrato de daunorrubicina IV durante 24 horas los días 1, 8, 22 y 29.

NOTA: *Los pacientes que recibieron radioterapia craneal no reciben metotrexato IT.

• Mantenimiento: Comenzando 2-3 semanas después de la reinducción, todos los pacientes reciben mercaptopurina oral diariamente y metotrexato oral semanalmente durante 2 años. A excepción de LR-R y HR-R, los pacientes también reciben pegaspargasa IV durante 2 horas cada 3 semanas por 3 dosis. Los pacientes que no han recibido radioterapia del SNC reciben metotrexato IT a los 3, 6 y 9 meses.

Periódicamente se pueden recolectar muestras de sangre y médula ósea para estudios de investigación.

Después de completar el tratamiento del estudio, los pacientes reciben un seguimiento mensual durante 1 año, cada 3 meses durante 2 años, cada 6 meses durante 2 años y luego anualmente durante 5 años.

ACUMULACIÓN PROYECTADA: Se acumulará un total de 41 pacientes de alto riesgo para la fase II, 296 pacientes para la primera aleatorización (fase III) y 396 pacientes para la segunda aleatorización para este estudio.