EARLYdrain - 動脈瘤性 SAH における早期腰椎 CSF ドレナージ後の転帰 (EARLYDRAIN)

1. 序章

   動脈瘤性くも膜下出血 (SAH) に苦しむ患者は、主に 2 つの異なる医学的問題によって脅かされています。 第一に、彼らは 2 回目の出血を経験する可能性があり、多くの場合、より深刻な出血が起こります。次に、血管痙攣と呼ばれる、脳に血液を供給する血管の収縮反応に苦しむ可能性があります。

   最初の問題は、迅速な脳血管画像とその後の破裂した動脈瘤の治療によって解決され、再発性出血が防止されます。 動脈瘤治療は、開頭術および動脈瘤の外科的クリッピングによって、または小さなプラチナコイルで動脈瘤を閉塞することによる血管内技術によって行うことができる。

   2 つ目の問題である血管痙攣は、より扱いが困難です。 仮説は、血管痙攣の発症は、基底槽内の血液の量に関連しているというものです. したがって、考えられる戦略は、この血液を可能な限り除去しようとすることです。 外部脳室ドレーンを介した脳脊髄液 (CSF) の過剰な除去は、血管痙攣の予防に失敗し、出血後シャント依存症の発生率が高くなる可能性があります。 その理由は、動脈瘤性 SAH の後、血液が基底槽により高密度に詰め込まれ、そのため、より軽量な CSF のみが心室から排出されるためです。 別のアプローチとして、腰椎ドレーンの適用が、基底槽内の血液凝固に対処するために提案されています。 動脈瘤性 SAH 後の患者を対象とした 3 つのレトロスペクティブ研究では、最新のものは要約としてのみ入手可能であり、このアプローチの安全性を確立することができました (Klimo et al, Kwon et al, Tizi et al (abstract DGNC 2009))。 完全に公開された研究の 1 つは、外科的クリッピング後の血管痙攣予防に対処し、もう 1 つは血管内コイリング後の患者で実施されました。 すべての研究で、血管造影による血管痙攣の発生率が著しく減少しました。 したがって、この新しい治療アプローチの有効性に対処する前向き研究が必要です。

   EARLYDRAIN 試験の焦点は、脳動脈瘤からの急性くも膜下出血患者における腰椎ドレナージの適用の有効性を調べることです。 仮説は、動脈瘤性SAH後の腰椎ドレナージの早期適用は、デジタルサブトラクション血管造影法によって評価される脳血管痙攣の発生率の減少、および修正されたランキンスコアによって測定される転帰の改善を6ヶ月でもたらすというものです。

2. 研究概要

   動脈瘤性SAHに苦しむ患者は、国際基準に従って治療されます。 動脈瘤の治療は、患者の世話をする神経血管チームの裁量であり、研究プロトコルでは指定されていません。 すべての治療は、現地のガイドラインと標準的な操作手順に従って行われます。

   選択基準を満たし、除外基準に違反していない患者は、EARLYDRAIN 試験に参加し、腰椎ドレーンを受けるか受けないかのいずれかに無作為に割り付けられ、LD と NoLD の 2 つの異なるグループが定義されます。 偶発的なドレナージによる動脈瘤の早期破裂を防ぐために、研究への無作為化と最終的な腰椎ドレーンの配置は、選択した好ましい方法で動脈瘤を固定した後に行われます。 LD グループのすべての患者は、動脈瘤治療に必要な麻酔中に腰椎ドレーンを受けます。 これは、抗凝固療法または抗血小板療法を開始する前に実施する必要があり、血管内コイリング後に必要になる場合もあります。 脳の処置後の CCT スキャンは、動脈瘤治療の 24 時間以内に実行されます。 処置後に神経学的な悪化が見られた場合は、できるだけ早くフォローアップ CCT スキャンを実行することを強くお勧めします。

   LD 群の患者では、CSF ドレナージは、インターベンション後の CCT 後、1 時間あたり約 5 ml の速度で LD を介してゆっくりと着実に開始されます。 これにより、腰椎経路を介して 1 日あたり約 120 ml の毎日の CSF ドレナージが計画されます。 両方のグループの患者は、必要に応じて脳室装置を介して追加の CSF ドレナージを受けることができます。 心室経路を介して排出される CSF の量は、臨床要件によるものであり、指定されていません。

   排水の正確さを容易にするために、1時間おきに定期的に排水を制御し、過剰な排水の場合は停止することが主任研究者によって強く推奨されています. 腰椎ドレナージが疑われる神経衰弱の場合、ドレーンは直ちに閉じられ、CCT スキャンを実行した後、12 ～ 24 時間後に徐々に再開されることがあります。

   処置後のCCTまたはその他のフォローアップCCTスキャンで、基底槽の欠如またはヘルニアの脅威の兆候が示される場合、LDグループの腰椎CSF転換は実行されません。 腰椎ルートを介して慎重に CSF を排出することはまだ実行可能かもしれませんが (Tuettenberg et al)、これは地元の調査官の裁量によるものであり、推奨されません。

   神経学的障害またはその他の理由で鎮静および人工呼吸を必要とする患者では、頭蓋内圧モニタリングが必須です。 これは、実質デバイスまたは心室デバイスのいずれかを使用して、ローカル ポリシーに従って実行できます。 頭蓋内圧が 20 mmHg を超える場合は、ICP が再び 20 mmHg を下回るまで、腰椎経路を介したさらなる CSF ドレナージを中断する必要があります。 頭蓋内圧が高い場合には、腰椎経路を介した慎重な CSF ドレナージが依然として実行可能かもしれませんが (Tuettenberg et al)、地元の調査官の裁量に任されています。

   TCD、EEG、脳組織の酸素化、頸静脈球オキシメトリー、局所脳血流、マイクロダイアリシス、またはその他のデバイスを使用したさらなる神経モニタリングは、センターの裁量であり、その地域のガイドラインに従っています。 可能な限り、事後分析のためにこのデータを電子的に保存する必要があります。

   CCT スキャンは、従来のデジタル サブトラクション血管造影法、CT 血管造影法、または MR 血管造影法と同様に、患者の状態に関係なく、最初の出血の 7 ～ 10 日後に通常行われます。 臨床的に血管痙攣が疑われる場合は、いつでも血管造影を行うことができます。 早期に施行され、その後患者に臨床的悪化が見られない場合、7 ～ 10 日目の血管造影は省略されます。

   7日目から10日目、または以前の血管造影の場合は8日目の脳血管イメージングの後、CSFの腰椎ドレナージはLDグループで停止されます。 必要に応じて、臨床ベースで追求することができます。

   髄液ドレナージの量と期間 腰椎ドレナージ群に無作為に割り付けられた患者は、毎日 120 ml の CSF、または 1 時間あたり 5 ml のドレナージを 7 日間受けるものとします。 水頭症患者の場合のように、臨床上の理由で大量の CSF を排出する必要がある場合、これは外部脳室ドレーンを介して行うことが望ましいです。

   ドレーンは、最初の出血後 7 ～ 10 日目の対照血管造影まで留置する予定です。 CSFドレナージの臨床的必要性がなく完全に動員された患者では、地元の治験責任医師が早期にドレーンを除去することを決定する場合があります。 ただし、有効な試験結果を得るには、連続排液を 4 日以上行う必要があります。 腰椎 CSF ドレナージは、臨床的な必要性に応じて、コントロール血管造影を超えて延長される場合があります。 その後、CSF排出量は臨床的ニーズに合わせて調整することができ、それ以上の制限はありません。

   対照群に無作為に割り付けられた患者は、SAH 後 7 ～ 10 日目に実施される予定の対照血管造影前に腰椎ドレーンを受けるべきではありません。 患者が水頭症を発症し、CSF ドレナージのために最初に EVD が留置されなかった場合、地元の治験責任医師の裁量で腰椎ドレーンが設置されることがあります。 これらの患者は、治療意図分析で分析されますが、プロトコルごとの分析には適していません。

3. 研究への同意

   特定の動脈瘤治療に対する説明と同意の後に、研究への参加の同意が求められます。 したがって、動脈瘤の治療に同意できる患者は、研究の詳細について説明を受け、参加に同意する場合としない場合があります。 患者が提案された治療に同意できない場合は、法定代理人に治療選択の条件とその後の EARLYDRAIN 試験の詳細を通知する必要があります。 患者の推定意志に基づいて、法定代理人が研究にインフォームド コンセントを与える場合、患者は無作為化される場合があります。 患者がインフォームド コンセントを与えることができず、法定代理人が適時に対応できない場合は、患者の治療にも治験にも関与していない独立した医師に治験の承認を求めることがあります。 これらの同意の延期の場合、ドイツの法律に従って、法定代理人をできるだけ早く設立する必要があります。 法定代理人が利用可能になり、および/または患者が研究に再び同意できるようになったらすぐに、インフォームドコンセントを与えるよう求めなければなりません。 独立した医師の助言により、患者またはその法定代理人が包含後に同意を拒否した場合、患者のそれ以上の研究参加は不可能です。 ただし、この場合、患者またはその法定代理人は、取得済みのデータの評価に同意するよう求められます。

4. 動脈瘤性SAH後の腰椎ドレーンの安全性

   3 つのレトロスペクティブ研究すべてで、死亡率は腰椎ドレナージ群の方が低かった。 後ろ向き研究のいずれも、腰椎ドレーンの処置に関連する合併症について言及していません (Klimo et al、Kwon et al、Tizi et al (DGNC 2009 での要約))。 頭蓋内圧が上昇した患者では、CSF の慎重な腰椎ドレナージが、たとえ基底槽が圧迫されている場合でも可能な治療法となる可能性があります (Tuettenberg et al.)。 今日まで、制御された神経集中治療環境での腰椎ドレナージのリスク増加を示す利用可能なデータはありません。

5. 保険適用範囲

EARLYDRAIN 研究は、臨床ルーチンで使用されるくも膜下出血後の CSF ドレナージの 2 つの標準手順を比較するため、研究を実施するために追加の患者保険は必要ありません。 ドイツの法律 §§ 40 から 42 Arzneimittegesetz または §§ 20 から 23 Medizinproduktegesetz は適用されません。 いずれかの治療の仮説上の有害事象は、臨床研究を含む通常の治療契約の対象となります。