EARLYdrain - Resultaat na vroege lumbale CSF-drainage bij aneurysmale SAH (EARLYDRAIN)

1. Invoering

   Patiënten die lijden aan een aneurysmale subarachnoïdale bloeding (SAH) worden voornamelijk bedreigd door twee verschillende medische problemen. Ten eerste kunnen ze een tweede - en vaak ernstiger - bloeding krijgen, en ten tweede kunnen ze last krijgen van een samentrekkende reactie van de vaten die de hersenen van bloed voorzien, genaamd vasospasme.

   Het eerste probleem wordt opgelost door snelle cerebrovasculaire beeldvorming en daaropvolgende behandeling van het gescheurde aneurysma, waardoor terugkerende bloedingen worden voorkomen. Aneurysmabehandeling kan worden uitgevoerd via craniotomie en chirurgisch knippen van het aneurysma of met endovasculaire technieken door het aneurysma af te sluiten met kleine platinaspiralen.

   De vasospasme - het tweede probleem - is moeilijker te hanteren. Een hypothese is dat de ontwikkeling van vasospasme verband houdt met de hoeveelheid bloed in de basale reservoirs. Daarom probeert een mogelijke strategie dit bloed zoveel mogelijk te verwijderen. Overmatige verwijdering van cerebrale spinale vloeistof (CSF) via een externe ventriculaire drain faalt in het voorkomen van vasospasme en kan leiden tot een hogere incidentie van posthemorragische shuntafhankelijkheid. De reden is dat na aneurysmale SAB het bloed dichter in de basale reservoirs is gepakt en daarom alleen CSF, dat lichter is, uit de ventrikels wordt afgevoerd. Als alternatieve benadering wordt de toepassing van een lumbale drain voorgesteld om stolling van het bloed in de basale reservoirs aan te pakken. Drie retrospectieve studies bij patiënten na een aneurysmatische SAB, waarvan de nieuwste alleen als abstract beschikbaar is, konden de veiligheid van deze aanpak aantonen (Klimo et al, Kwon et al, Tizi et al (abstract DGNC 2009)). Een van de volledig gepubliceerde onderzoeken ging over vasospasme-profylaxe na chirurgisch knippen, terwijl de andere werd uitgevoerd bij patiënten na endovasculaire coiling. Alle onderzoeken leidden tot een duidelijk verminderde incidentie van angiografisch vasospasme. Daarom is een prospectieve studie naar de werkzaamheid van deze nieuwe therapeutische benadering gerechtvaardigd.

   De focus van de EARLYDRAIN-studie is het onderzoeken van de werkzaamheid van de toepassing van lumbale drainage bij patiënten met een acute subarachnoïdale bloeding door een cerebraal aneurysma. Hypothese is dat vroege toepassing van lumbale drainage na aneurysmale SAH leidt tot een verminderde incidentie van cerebrale vasospasme, zoals beoordeeld door digitale subtractie-angiografie, en een verbeterd resultaat, gemeten door de gemodificeerde Rankin-score, na zes maanden.

2. Studie overzicht

   Patiënten met aneurysmale SAB worden behandeld volgens internationale normen. De behandeling van een aneurysma is ter beoordeling van het neurovasculaire team dat voor een patiënt zorgt en wordt niet gespecificeerd door het onderzoeksprotocol. Alle medische behandelingen worden uitgevoerd volgens lokale richtlijnen en standaardwerkwijzen.

   Elke patiënt die aan de inclusiecriteria voldoet en de exclusiecriteria niet schendt, kan deelnemen aan de EARLYDRAIN-studie en gerandomiseerd worden om al dan niet een lumbale drain te krijgen, waardoor de twee verschillende groepen LD en NoLD worden gedefinieerd. Om voortijdige ruptuur van het aneurysma als gevolg van accidentele drainage te voorkomen, vindt randomisatie naar het onderzoek en de uiteindelijke plaatsing van een lumbale drain plaats nadat het aneurysma op de voorkeursmethode is vastgezet. Elke patiënt in de LD-groep krijgt een lumbale drain tijdens de anesthesie die nodig is voor de behandeling van een aneurysma. Dit moet worden uitgevoerd voordat antistollings- of plaatjesremmende therapie wordt gestart, wat soms gerechtvaardigd is na endovasculaire coiling. Een post-procedurele CCT-scan van de hersenen wordt binnen 24 uur na de behandeling van het aneurysma uitgevoerd. In geval van een neurologische verslechtering na de ingreep wordt sterk aanbevolen om de vervolg CCT-scan zo snel mogelijk uit te voeren.

   Bij patiënten in de LD-groep wordt de CSF-drainage via LD langzaam en gestaag gestart met een snelheid van ongeveer 5 ml per uur na de post-interventionele CCT. Dit leidt tot een geplande dagelijkse CSF-drainage van ongeveer 120 ml per dag via de lumbale route. Patiënten in beide groepen kunnen indien nodig aanvullende CSF-drainage krijgen via een ventriculair apparaat. De hoeveelheid CSF die via de ventriculaire route wordt gedraineerd, is in overeenstemming met de klinische vereisten en is niet gespecificeerd.

   Om de nauwkeurigheid van de drainage te vergemakkelijken, wordt regelmatige drainagecontrole om het uur en stoppen in geval van overmatige drainage sterk aanbevolen door de hoofdonderzoekers. Bij neurologische achteruitgang die verdacht verband houdt met de lumbale drainage, wordt de drain onmiddellijk afgesloten en kan deze na 12 tot 24 uur, na het uitvoeren van een CCT-scan, geleidelijk weer worden opgestart.

   Als de post-procedurele CCT of een andere follow-up CCT-scan afwezigheid van basale reservoirs of tekenen van dreigende hernia laat zien, zal lumbale CSF-omleiding in de LD-groep niet worden uitgevoerd. Het kan nog steeds haalbaar zijn om CSF voorzichtig via de lumbale route af te tappen (Tuettenberg et al), maar dit is ter beoordeling van de lokale onderzoeker en wordt niet aanbevolen.

   Bij patiënten die sedatie en mechanische beademing nodig hebben, hetzij vanwege neurologische stoornissen of anderszins, is controle van de intracraniale druk verplicht. Dit kan volgens lokaal beleid worden uitgevoerd met parenchymale of ventriculaire apparaten. Als de intracraniale druk hoger is dan 20 mmHg, moet verdere CSF-drainage via de lumbale route worden onderbroken totdat de ICP weer lager is dan 20 mmHg. Zorgvuldige CSF-drainage via de lumbale route kan mogelijk nog steeds haalbaar zijn in geval van hoge intracraniale druk (Tuettenberg et al), maar is ter beoordeling van de lokale onderzoeker.

   Verdere neuromonitoring met TCD, EEG, zuurstofvoorziening van hersenweefsel, oxymetrie van de halsslagader, regionale cerebrale doorbloeding, microdialyse of andere apparaten is naar goeddunken van het centrum en volgens de lokale richtlijnen. Voor zover mogelijk moeten deze gegevens elektronisch worden opgeslagen voor post-hocanalyse.

   Een CCT-scan evenals conventionele digitale subtractie-angiografie, CT-angiografie of MR-angiografie voor beoordeling van vasospasme in de grotere vaten wordt routinematig uitgevoerd op dag 7 tot 10 na de initiële bloeding, ongeacht de toestand van de patiënt. In geval van klinische verdenking van vasospasme kan op elk moment angiografie worden uitgevoerd. Als het eerder wordt uitgevoerd en de patiënt daarna geen klinische verslechtering vertoont, wordt de angiografie op dag 7 tot 10 weggelaten.

   Na cerebrovasculaire beeldvorming op dag 7 tot 10, of dag 8 in het geval van een eerdere angiografie, wordt de lumbale drainage van CSF gestopt in de LD-groep. Het kan, indien nodig, op klinische basis worden nagestreefd.

   Hoeveelheid en duur van CSF-drainage Patiënten gerandomiseerd naar de lumbale drainagegroep zullen gedurende zeven dagen een dagelijkse drainage van 120 ml CSF of 5 ml per uur krijgen. Als om klinische redenen grotere hoeveelheden CSF moeten worden afgevoerd, zoals bij patiënten met hydrocephalus, gebeurt dit bij voorkeur via een externe ventriculaire drain.

   Het is de bedoeling dat de drain op zijn plaats blijft tot de controle-angiografie op dag 7 tot 10 na de eerste bloeding. De lokale onderzoeker kan besluiten om de drain eerder te verwijderen bij volledig gemobiliseerde patiënten zonder klinische noodzaak van CSF-drainage. De opeenvolgende drainage mag echter niet korter zijn dan vier dagen om een ​​geldig onderzoeksresultaat te bereiken. Lumbale CSF-drainage kan langer duren dan de controle-angiografie op klinische noodzaak. De hoeveelheid CSF-drainage kan dan worden aangepast aan de klinische behoeften en kent geen verdere beperkingen.

   Patiënten die zijn gerandomiseerd naar de controlegroep mogen geen lumbale drain krijgen vóór de geplande controle-angiografie die moet worden uitgevoerd op dag 7 tot 10 na SAB. Als de patiënt hydrocephalus ontwikkelt en er aanvankelijk geen EVD was geplaatst voor CSF-drainage, kan naar goeddunken van de lokale onderzoeker een lumbale drain worden geïnstalleerd. Deze patiënten worden geanalyseerd in de intention-to-treat-analyse, maar zijn niet geschikt voor per-protocolanalyse.

3. Toestemming voor de studie

   Toestemming voor opname in de studie wordt gevraagd na uitleg en instemming met een specifieke aneurysmabehandeling. Patiënten die in staat zijn om in te stemmen met de aneurysmabehandeling krijgen dus zelf uitleg over de details van het onderzoek en kunnen al dan niet akkoord gaan met deelname. Als een patiënt niet in staat is om in te stemmen met de voorgestelde behandeling, moet de wettelijke vertegenwoordiger worden geïnformeerd over de voorwaarden van de behandelingskeuzes en daarna over de details van het EARLYDRAIN-onderzoek. Een patiënt kan worden gerandomiseerd als de wettelijke vertegenwoordiger geïnformeerde toestemming geeft voor het onderzoek, op basis van de veronderstelde wil van de patiënt. Als noch de patiënt in staat is om geïnformeerde toestemming te geven, noch een wettelijke vertegenwoordiger tijdig beschikbaar is, kan een onafhankelijke arts die niet betrokken is bij de behandeling van de patiënt en ook niet bij het onderzoek om goedkeuring van het onderzoek worden gevraagd. In deze gevallen van uitgestelde toestemming moet volgens de Duitse wet zo snel mogelijk een wettelijke vertegenwoordiger worden aangesteld. Zodra er een wettelijke vertegenwoordiger beschikbaar is en/of de patiënt weer in staat is om toestemming te geven voor het onderzoek, moet hij of zij om geïnformeerde toestemming worden gevraagd. Indien de patiënt of diens wettelijke vertegenwoordiger na opname op advies van een onafhankelijke arts toestemming weigert, is verdere deelname aan het onderzoek van de patiënt niet mogelijk. In dit geval wordt de patiënt of zijn/haar wettelijke vertegenwoordiger echter gevraagd toestemming te geven voor de evaluatie van reeds verkregen gegevens.

4. Veiligheid van lumbale drains na aneurysmale SAH

   In alle drie de retrospectieve onderzoeken was de mortaliteit lager in de lumbale drainagegroep. Geen van de retrospectieve studies maakt melding van proceduregerelateerde complicaties voor de lumbale drains (Klimo et al, Kwon et al, Tizi et al (samenvatting bij de DGNC 2009)). Bij patiënten met een verhoogde intracraniale druk kan zorgvuldige lumbale drainage van CSF een mogelijke behandeling zijn, zelfs in het geval van gecomprimeerde basale reservoirs (Tuettenberg et al). Tot op heden zijn er geen gegevens beschikbaar die wijzen op een verhoogd risico op lumbale drainage in een gecontroleerde neuro-intensieve zorgomgeving.

5. Verzekeringsdekking

Aangezien de EARLYDRAIN-studie twee standaardprocedures voor CSF-drainage na subarachnoïdale bloeding vergelijkt die in de klinische routine worden gebruikt, is er geen aanvullende patiëntverzekering nodig om de studie uit te voeren. Duitse wetten §§ 40 tot 42 Arzneimittelgesetz of §§ 20 tot 23 Medizinproduktegesetz zijn niet van toepassing. Eventuele hypothetische bijwerkingen van beide behandelingen worden gedekt door de reguliere behandelingscontracten die wel klinisch onderzoek omvatten.