EARLYdrain - Resultat efter tidig lumbal CSF-dränering vid aneurysmal SAH (EARLYDRAIN)

1. Introduktion

   Patienter som lider av aneurysmal subaraknoidal blödning (SAH) hotas huvudsakligen av två distinkta medicinska problem. För det första kan de få en andra - och ofta allvarligare - blödning, och för det andra kan de drabbas av en sammandragningsreaktion av kärlen som förser hjärnan med blod, kallad vasospasm.

   Det första problemet löses genom snabb cerebrovaskulär avbildning och efterföljande behandling av det brustna aneurysmet, vilket förhindrar återkommande blödningar. Aneurysmbehandling kan utföras antingen via kraniotomi och kirurgisk klippning av aneurysmet eller med endovaskulära tekniker genom att ockkludera aneurysmet med små platinaspiraler.

   Vasospasmen - det andra problemet - är svårare att hantera. En hypotes är att utvecklingen av vasospasm är relaterad till mängden blod i basalcisternerna. Därför försöker en möjlig strategi att ta bort detta blod så mycket som möjligt. Överdrivet avlägsnande av cerebral spinalvätska (CSF) via en extern ventrikulär dränering förhindrar inte vasospasm och kan leda till en högre incidens av posthemorragiskt shuntberoende. Anledningen är att efter aneurysmal SAH packas blodet tätare i basalcisternerna och därför dräneras endast CSF, som är mer lättviktigt, från ventriklarna. Som ett alternativt tillvägagångssätt föreslås applicering av ett lumbaldrän för att ta itu med koagulering av blodet i basalcisternerna. Tre retrospektiva studier på patienter efter aneurysmal SAH, den senaste är endast tillgänglig som abstrakt, kunde fastställa säkerheten för detta tillvägagångssätt (Klimo et al, Kwon et al, Tizi et al (abstrakt DGNC 2009)). En av de fullt publicerade studierna behandlade vasospasmprofylax efter kirurgisk klippning, medan den andra utfördes på patienter efter endovaskulär spiral. Alla studier ledde till en markant minskad förekomst av angiografisk vasospasm. Därför är en prospektiv studie som tar upp effekten av denna nya terapeutiska metod motiverad.

   Fokus för EARLYDRAIN-studien är att undersöka effekten av applicering av lumbaldränage hos patienter med akut subaraknoidal blödning från ett cerebralt aneurysm. Hypotesen är att tidig applicering av lumbaldränage efter aneurysmal SAH leder till en minskad förekomst av cerebral vasospasm, bedömd med digital subtraktionsangiografi, och ett förbättrat resultat, mätt med den modifierade Rankin-poängen, efter sex månader.

2. Studieöversikt

   Patienter som lider av aneurysmal SAH behandlas enligt internationella standarder. Aneurysmbehandling avgörs av det neurovaskulära teamet som tar hand om en patient och specificeras inte av studieprotokollet. All medicinsk behandling utförs enligt lokala riktlinjer och standardförfaranden.

   Varje patient som uppfyller inklusionskriterierna och inte bryter mot uteslutningskriterierna kan delta i EARLYDRAIN-studien och randomiseras till att antingen få lumbaldrain eller inte, vilket definierar de två distinkta grupperna LD och NoLD. För att förhindra för tidig ruptur av aneurysmet på grund av oavsiktlig dränering sker randomisering till studien och eventuell placering av ett lumbaldrän efter att aneurysmet har säkrats med den föredragna metoden. Varje patient i LD-gruppen får ett lumbaldrain under anestesi som krävs för aneurysmbehandling. Detta ska utföras innan antikoagulation eller anti-trombocytbehandling påbörjas, vilket ibland är motiverat efter endovaskulär spiral. En postprocedurell CCT-skanning av hjärnan utförs inom 24 timmar efter aneurysmbehandling. I händelse av någon neurologisk försämring efter ingreppet rekommenderas det starkt att utföra en uppföljande CCT-skanning så snart som möjligt.

   Hos patienter i LD-gruppen påbörjas CSF-dränering via LD långsamt och stadigt med en hastighet av cirka 5 ml per timme efter den post-interventionella CCT. Detta leder till en planerad daglig CSF-dränering på cirka 120 ml per dag via ländryggen. Patienter i båda grupperna kan få ytterligare CSF-dränage via en ventrikulär enhet vid behov. Mängden CSF som dräneras via ventrikulär väg är enligt kliniska krav och inte specificerad.

   För att underlätta dräneringens noggrannhet rekommenderas regelbunden dräneringskontroll varannan timme och stopp vid överskott av dränering av huvudutredarna. Vid neurologisk försämring som är misstänkt relaterad till lumbaldränaget, stängs dräneringen omedelbart och kan gradvis återupptas efter 12 till 24 timmar efter att ha utfört en CCT-skanning.

   Om den post-procedurella CCT eller någon annan uppföljande CCT-skanning visar frånvarande basala cisterner eller några tecken på hotande bråck, ska lumbal CSF-diversering i LD-gruppen inte utföras. Det kan fortfarande vara möjligt att noggrant dränera CSF via ländryggen (Tuettenberg et al), men detta är efter den lokala utredarens gottfinnande och rekommenderas inte.

   Hos patienter som behöver sedering och mekanisk ventilation, antingen på grund av neurologisk funktionsnedsättning eller på annat sätt, är intrakraniell tryckövervakning obligatorisk. Detta kan utföras enligt lokal policy antingen med parenkymala eller ventrikulära enheter. Om det intrakraniella trycket överstiger 20 mmHg, ska ytterligare CSF-dränering via ländryggen avbrytas tills ICP är under 20 mmHg igen. Försiktig CSF-dränering via ländryggen kan fortfarande vara möjlig vid högt intrakraniellt tryck (Tuettenberg et al), men det är den lokala utredarens bedömning.

   Ytterligare neuroövervakning med TCD, EEG, syresättning av hjärnvävnad, halsbulboximetri, regionalt cerebralt blodflöde, mikrodialys eller andra enheter är upp till centrets gottfinnande och enligt dess lokala riktlinjer. Så långt det är möjligt bör dessa data sparas elektroniskt för post-hoc analys.

   En CCT-skanning samt konventionell digital subtraktionsangiografi, CT-angiografi eller MR-angiografi för bedömning av vasospasm i de större kärlen utförs rutinmässigt dag 7 till 10 efter den initiala blödningen, oavsett patientens tillstånd. Vid klinisk misstanke om vasospasm kan angiografi utföras när som helst. Om det utförs tidigare och patienten inte visar någon klinisk försämring därefter, utelämnas angiografin dag 7 till 10.

   Efter cerebrovaskulär avbildning på dag 7 till 10, eller dag 8 vid tidigare angiografi, stoppas lumbaldräneringen av CSF i LD-gruppen. Det kan genomföras på en klinisk bas, efter behov.

   Mängd och varaktighet av CSF-dränage Patienter som randomiserats till lumbaldränagegruppen ska få en daglig dränering på 120 ml CSF, eller 5 ml per timme i sju dagar. Om högre mängder CSF behöver dräneras av kliniska skäl som hos patienter med hydrocefalus, görs detta företrädesvis via extern ventrikulär dränering.

   Dräneringen är planerad att förbli på plats fram till kontrollangiografin dag 7 till 10 efter den initiala blödningen. Den lokala utredaren kan besluta att ta bort dräneringen tidigare hos patienter som är helt mobiliserade utan att det är nödvändigt med CSF-dränering. Däremot bör på varandra följande dränering inte vara mindre än fyra dagar för att uppnå ett giltigt studieresultat. Lumbal CSF-dränage kan förlängas utöver kontrollangiografin vid kliniskt behov. Mängden CSF-dränering kan sedan anpassas till kliniska behov och har inga ytterligare begränsningar.

   Patienter som randomiserats till kontrollgruppen ska inte få lumbaldränering före den planerade kontrollangiografin som ska utföras dag 7 till 10 efter SAH. Om patienten utvecklar hydrocefalus, och ingen EVD placerades initialt för CSF-dränering, kan ett lumbaldrän installeras enligt den lokala utredarens bedömning. Dessa patienter analyseras i intention-to-treat-analysen, men är inte lämpliga för per-protokollanalys.

3. Samtycke till studien

   Samtycke till studieinkludering söks efter förklaring och samtycke till en specifik aneurysmbehandling. Patienter som kan ge sitt samtycke till aneurysmbehandlingen får alltså själva studiedetaljerna förklarade och kan eller kanske inte går med på att delta. Om en patient är oförmögen att samtycka till den föreslagna behandlingen, bör den juridiska företrädaren informeras om villkoren för behandlingsval och i efterhand om detaljerna i EARLYDRAIN-studien. En patient kan randomiseras om det juridiska ombudet ger informerat samtycke till studien, baserat på patientens förmodade vilja. Om varken patienten är kapabel att ge informerat samtycke eller ett juridiskt ombud finns tillgängligt i god tid, kan en oberoende läkare som inte är involverad i patientens behandling eller i prövningen begäras om studiegodkännande. I dessa fall av uppskjutet samtycke måste ett juridiskt ombud upprättas så snart som möjligt, enligt tysk lag. Så snart ett juridiskt ombud finns tillgängligt och/eller patienten återigen kan ge sitt samtycke till studien, måste han eller hon uppmanas att ge informerat samtycke. Om patienten eller hans/hennes juridiska ombud vägrar samtycke efter inkludering efter råd från en oberoende läkare, är ingen ytterligare studiedeltagande av patienten möjlig. I detta fall uppmanas dock patienten eller dennes juridiska ombud att ge sitt samtycke för utvärdering av redan inhämtade uppgifter.

4. Säkerhet för lumbaldrän efter aneurysmal SAH

   I alla tre retrospektiva studier var dödligheten lägre i lumbaldränagegruppen. Ingen av de retrospektiva studierna nämner procedurrelaterade komplikationer för lumbaldränerna (Klimo et al, Kwon et al, Tizi et al (abstrakt vid DGNC 2009)). Hos patienter med ökat intrakraniellt tryck kan noggrann lumbaldränering av CSF vara en möjlig behandling även vid komprimerade basala cisterner (Tuettenberg et al). Hittills finns det inga tillgängliga data som tyder på en ökad risk för lumbal dränage i en kontrollerad neurointensiv vårdmiljö.

5. Försäkringsskydd

Eftersom EARLYDRAIN-studien jämför två standardprocedurer för CSF-dränering efter subaraknoidal blödning som används i klinisk rutin, behövs ingen ytterligare patientförsäkring för att genomföra studien. Tyska lagar §§ 40 till 42 Arzneimittelgesetz eller §§ 20 till 23 Medizinproduktegesetz är inte tillämpliga. Eventuella hypotetiska biverkningar av någon av behandlingen omfattas av de vanliga behandlingskontrakten som inkluderar klinisk forskning.