EARLYdrain - Outcome nach früher lumbaler Liquordrainage bei aneurysmatischer SAB (EARLYDRAIN)

1. Einführung

   Patienten, die an einer aneurysmatischen Subarachnoidalblutung (SAB) leiden, sind überwiegend durch zwei unterschiedliche medizinische Probleme bedroht. Erstens kann es zu einer zweiten – und oft schwereren – Blutung kommen, und zweitens kann es zu einer Verengungsreaktion der das Gehirn mit Blut versorgenden Gefäße, einem so genannten Vasospasmus, kommen.

   Das erste Problem wird durch eine schnelle zerebrovaskuläre Bildgebung und anschließende Behandlung des geplatzten Aneurysmas gelöst, wodurch eine erneute Blutung verhindert wird. Die Aneurysmabehandlung kann entweder durch Kraniotomie und chirurgisches Clipping des Aneurysmas oder mit endovaskulären Techniken durch Okkludieren des Aneurysmas mit kleinen Platinspulen durchgeführt werden.

   Der Vasospasmus – das zweite Problem – ist schwieriger zu handhaben. Eine Hypothese ist, dass die Entwicklung von Vasospasmus mit der Blutmenge in den basalen Zisternen zusammenhängt. Daher versucht eine mögliche Strategie, dieses Blut so weit wie möglich zu entfernen. Eine übermäßige Entfernung von zerebraler Rückenmarksflüssigkeit (CSF) über eine externe Ventrikeldrainage kann einen Vasospasmus nicht verhindern und kann zu einer höheren Inzidenz einer posthämorrhagischen Shunt-Abhängigkeit führen. Grund ist, dass nach einer aneurysmatischen SAB das Blut in den basalen Zisternen dichter gepackt ist und daher nur der leichtere Liquor aus den Ventrikeln abgeführt wird. Als alternativer Ansatz wird die Anwendung einer Lumbaldrainage vorgeschlagen, um die Blutgerinnung in den basalen Zisternen zu beheben. Drei retrospektive Studien bei Patienten nach aneurysmatischer SAB, von denen die neueste nur als Abstract vorliegt, konnten die Sicherheit dieses Vorgehens belegen (Klimo et al, Kwon et al, Tizi et al (Abstract DGNC 2009)). Eine der vollständig veröffentlichten Studien befasste sich mit der Prophylaxe von Vasospasmen nach chirurgischem Clipping, während die andere bei Patienten nach endovaskulärem Coiling durchgeführt wurde. Alle Studien führten zu einer deutlich verringerten Inzidenz angiographischer Vasospasmen. Daher ist eine prospektive Studie zur Wirksamkeit dieses neuartigen therapeutischen Ansatzes gerechtfertigt.

   Im Mittelpunkt der EARLYDRAIN-Studie steht die Untersuchung der Wirksamkeit der Anwendung einer Lumbaldrainage bei Patienten mit akuter Subarachnoidalblutung aus einem zerebralen Aneurysma. Die Hypothese ist, dass eine frühe Anwendung der Lumbaldrainage nach aneurysmaler SAB zu einer verringerten Inzidenz von zerebralen Vasospasmen führt, wie durch digitale Subtraktionsangiographie beurteilt, und zu einem verbesserten Ergebnis, gemessen durch den modifizierten Rankin-Score, nach sechs Monaten.

2. Studienübersicht

   Patienten mit aneurysmatischer SAB werden nach internationalen Standards behandelt. Die Behandlung von Aneurysmen liegt im Ermessen des neurovaskulären Teams, das einen Patienten betreut, und ist nicht im Studienprotokoll vorgeschrieben. Alle medizinischen Behandlungen werden gemäß den örtlichen Richtlinien und Standardarbeitsanweisungen durchgeführt.

   Jeder Patient, der die Einschlusskriterien erfüllt und nicht gegen die Ausschlusskriterien verstößt, kann an der EARLYDRAIN-Studie teilnehmen und randomisiert entweder eine Lumbaldrainage erhalten oder nicht, wodurch die zwei unterschiedlichen Gruppen LD und NoLD definiert werden. Um eine vorzeitige Ruptur des Aneurysmas aufgrund einer versehentlichen Drainage zu verhindern, erfolgt die Randomisierung für die Studie und die eventuelle Platzierung einer Lumbaldrainage, nachdem das Aneurysma mit der bevorzugten Methode der Wahl gesichert wurde. Jeder Patient in der LD-Gruppe erhält während der Anästhesie eine Lumbaldrainage, die für die Aneurysmabehandlung erforderlich ist. Dies muss vor Einleitung einer Antikoagulations- oder Thrombozytenaggregationshemmung durchgeführt werden, was manchmal nach endovaskulärem Coiling gerechtfertigt ist. Ein postoperativer CCT-Scan des Gehirns wird innerhalb von 24 Stunden nach der Aneurysmabehandlung durchgeführt. Im Falle einer neurologischen Verschlechterung nach dem Eingriff wird dringend empfohlen, den CCT-Nachuntersuchungsscan so bald wie möglich durchzuführen.

   Bei Patienten in der LD-Gruppe wird die Liquordrainage über LD langsam und stetig mit einer Rate von etwa 5 ml pro Stunde nach dem postinterventionellen CCT begonnen. Dies führt zu einer geplanten täglichen Liquordrainage von etwa 120 ml pro Tag über den lumbalen Weg. Patienten in beiden Gruppen können bei Bedarf eine zusätzliche Liquordrainage über ein ventrikuläres Gerät erhalten. Die über den ventrikulären Weg abgelassene Liquormenge entspricht den klinischen Anforderungen und ist nicht spezifiziert.

   Um die Genauigkeit der Drainage zu erleichtern, wird eine regelmäßige Kontrolle der Drainage alle zwei Stunden und das Stoppen bei übermäßiger Drainage von den Hauptforschern dringend empfohlen. Im Falle einer neurologischen Verschlechterung, die verdächtig mit der Lumbaldrainage zusammenhängt, wird die Drainage sofort geschlossen und kann nach 12 bis 24 Stunden nach Durchführung eines CCT-Scans schrittweise wieder aufgenommen werden.

   Wenn das postprozedurale CCT oder ein anderer Follow-up-CCT-Scan keine basalen Zisternen oder Anzeichen einer drohenden Herniation zeigt, darf keine lumbale Liquorableitung in der LD-Gruppe durchgeführt werden. Es kann immer noch möglich sein, den Liquor vorsichtig über den lumbalen Weg zu entleeren (Tüttenberg et al.), aber dies liegt im Ermessen des örtlichen Untersuchers und wird nicht empfohlen.

   Bei Patienten, die eine Sedierung und mechanische Beatmung benötigen, entweder aufgrund einer neurologischen Beeinträchtigung oder aus anderen Gründen, ist eine Überwachung des Hirndrucks obligatorisch. Dies kann gemäß den lokalen Richtlinien entweder mit parenchymalen oder ventrikulären Geräten durchgeführt werden. Übersteigt der Hirndruck 20 mmHg, soll die weitere Liquordrainage über lumbalen Weg unterbrochen werden, bis der ICP wieder unter 20 mmHg liegt. Eine sorgfältige Liquordrainage über den lumbalen Weg kann bei hohem intrakraniellen Druck noch möglich sein (Tuettenberg et al), liegt aber im Ermessen des lokalen Untersuchers.

   Weiteres Neuromonitoring mit TCD, EEG, Sauerstoffversorgung des Gehirngewebes, Oxymetrie des Jugularkolbens, regionaler zerebraler Durchblutung, Mikrodialyse oder anderen Geräten liegt im Ermessen des Zentrums und gemäß seinen lokalen Richtlinien. Soweit möglich, sollten diese Daten für nachträgliche Analysen elektronisch gespeichert werden.

   Ein CCT-Scan sowie eine konventionelle digitale Subtraktionsangiographie, CT-Angiographie oder MR-Angiographie zur Beurteilung von Vasospasmen in den größeren Gefäßen werden routinemäßig am Tag 7 bis 10 nach der ersten Blutung durchgeführt, unabhängig vom Zustand des Patienten. Bei klinischem Verdacht auf Vasospasmus kann jederzeit eine Angiographie durchgeführt werden. Wenn sie früher durchgeführt wird und der Patient danach keine klinische Verschlechterung zeigt, entfällt die Angiographie am 7. bis 10. Tag.

   Nach zerebrovaskulärer Bildgebung an Tag 7 bis 10 oder Tag 8 im Falle einer früheren Angiographie wird die lumbale Liquordrainage in der LD-Gruppe gestoppt. Sie kann je nach Bedarf auf klinischer Basis durchgeführt werden.

   Menge und Dauer der Liquordrainage Patienten, die randomisiert der Lumbaldrainage-Gruppe zugeteilt wurden, erhalten sieben Tage lang eine tägliche Liquordrainage von 120 ml oder 5 ml pro Stunde. Müssen aus klinischen Gründen höhere Liquormengen abgeleitet werden, wie bei Patienten mit Hydrozephalus, erfolgt dies vorzugsweise über eine externe Ventrikeldrainage.

   Die Drainage soll bis zur Kontrollangiographie am 7. bis 10. Tag nach der ersten Blutung verbleiben. Der örtliche Prüfarzt kann entscheiden, die Drainage bei vollständig mobilisierten Patienten ohne klinische Notwendigkeit einer Liquordrainage früher zu entfernen. Allerdings sollte eine konsekutive Drainage nicht weniger als vier Tage betragen, um ein gültiges Studienergebnis zu erzielen. Die lumbale Liquordrainage kann je nach klinischer Anforderung über die Kontrollangiographie hinaus verlängert werden. Die Menge der Liquordrainage kann dann den klinischen Erfordernissen angepasst werden und unterliegt keiner weiteren Einschränkung.

   Patienten, die in die Kontrollgruppe randomisiert wurden, sollten keine Lumbaldrainage vor der geplanten Kontrollangiographie erhalten, die an Tag 7 bis 10 nach SAB durchgeführt werden soll. Wenn der Patient einen Hydrozephalus entwickelt und anfänglich kein EVD für die Liquordrainage platziert wurde, kann nach Ermessen des örtlichen Prüfarztes eine Lumbaldrainage installiert werden. Diese Patienten werden in der Intention-to-treat-Analyse analysiert, sind aber nicht für die Per-Protocol-Analyse geeignet.

3. Zustimmung zur Studie

   Die Zustimmung zum Studieneinschluss wird nach Erklärung und Zustimmung zu einer bestimmten Aneurysmabehandlung eingeholt. So bekommen Patienten, die in die Aneurysmabehandlung einwilligungsfähig sind, die Studiendetails selbst erklärt und können einer Teilnahme zustimmen oder auch nicht. Wenn ein Patient nicht in der Lage ist, der vorgeschlagenen Behandlung zuzustimmen, sollte der gesetzliche Vertreter über die Bedingungen der Behandlungswahl und anschließend über die Einzelheiten der EARLYDRAIN-Studie informiert werden. Ein Patient kann randomisiert werden, wenn der gesetzliche Vertreter auf der Grundlage des mutmaßlichen Willens des Patienten der Studie nach Aufklärung zustimmt. Wenn weder der Patient zur Einwilligung in der Lage ist noch ein gesetzlicher Vertreter rechtzeitig verfügbar ist, kann ein unabhängiger Arzt, der weder an der Behandlung des Patienten noch an der Studie beteiligt ist, um die Genehmigung der Studie gebeten werden. In diesen Fällen der aufgeschobenen Einwilligung muss nach deutschem Recht schnellstmöglich ein gesetzlicher Vertreter bestellt werden. Sobald ein gesetzlicher Vertreter vorhanden und/oder der Patient wieder in die Studie einwilligungsfähig ist, muss er um eine informierte Einwilligung gebeten werden. Verweigert der Patient oder sein gesetzlicher Vertreter nach Einschluss durch einen Konsiliararzt die Einwilligung, ist keine weitere Studienteilnahme des Patienten möglich. In diesem Fall wird jedoch der Patient oder sein gesetzlicher Vertreter gebeten, der Auswertung bereits erhobener Daten zuzustimmen.

4. Sicherheit von Lumbaldrainagen nach aneurysmatischer SAB

   In allen drei retrospektiven Studien war die Sterblichkeit in der Lumbaldrainagegruppe niedriger. Keine der retrospektiven Studien erwähnt prozedural bedingte Komplikationen für die Lumbaldrainage (Klimo et al, Kwon et al, Tizi et al (Abstract bei der DGNC 2009)). Bei Patienten mit erhöhtem Hirndruck kann eine sorgfältige lumbale Liquordrainage auch bei komprimierten basalen Zisternen eine mögliche Behandlung sein (Tüttenberg et al.). Bisher liegen keine Daten vor, die auf ein erhöhtes Risiko einer Lumbaldrainage in einer kontrollierten neurointensivmedizinischen Umgebung hindeuten.

5. Versicherungsschutz

Da die EARLYDRAIN-Studie zwei in der klinischen Routine eingesetzte Standardverfahren der Liquordrainage nach Subarachnoidalblutung vergleicht, ist für die Durchführung der Studie keine zusätzliche Patientenversicherung notwendig. Die deutschen Gesetze §§ 40 bis 42 Arzneimittelgesetz oder §§ 20 bis 23 Medizinproduktegesetz finden keine Anwendung. Alle hypothetischen unerwünschten Ereignisse einer der beiden Behandlungen werden durch die regulären Behandlungsverträge abgedeckt, die die klinische Forschung umfassen.