EARLYdrain – výsledek po časné lumbální drenáži CSF u aneuryzmatického SAH (EARLYDRAIN)

1. Úvod

   Pacienti trpící aneuryzmatickým subarachnoidálním krvácením (SAH) jsou ohroženi převážně dvěma odlišnými zdravotními problémy. Za prvé u nich může dojít ke druhému – a často závažnějšímu – krvácení, a za druhé mohou trpět konstringencí cév zásobujících mozek krví, zvanou vazospasmus.

   První problém řeší rychlé cerebrovaskulární zobrazení a následná léčba ruptury aneuryzmatu, čímž se zabrání opakovanému krvácení. Léčba aneuryzmatu může být provedena buď kraniotomií a chirurgickým oříznutím aneuryzmatu nebo endovaskulárními technikami uzavřením aneuryzmatu malými platinovými spirálkami.

   Vasospasmus - druhý problém - je obtížnější zvládnout. Hypotézou je, že rozvoj vazospasmu souvisí s množstvím krve v bazálních cisternách. Proto se možná strategie snaží tuto krev co nejvíce odstranit. Nadměrné odstranění mozkomíšního moku (CSF) prostřednictvím externího ventrikulárního drénu selhává v prevenci vazospazmu a může vést k vyššímu výskytu závislosti na posthemoragickém zkratu. Důvodem je, že po aneuryzmatickém SAH je krev v bazálních cisternách nacpaná hustěji, a proto je z komor odváděn pouze CSF, který je lehčí. Jako alternativní přístup je navržena aplikace lumbálního drénu k řešení srážení krve v bazálních cisternách. Tři retrospektivní studie u pacientů po aneuryzmatickém SAH, z nichž nejnovější je dostupná pouze jako abstraktní, dokázaly prokázat bezpečnost tohoto přístupu (Klimo et al, Kwon et al, Tizi et al (abstrakt DGNC 2009)). Jedna z plně publikovaných studií se zabývala profylaxi vazospasmů po chirurgickém klipování, zatímco druhá byla provedena u pacientů po endovaskulárním coilingu. Všechny studie vedly k výrazně sníženému výskytu angiografických vazospasmů. Proto je zaručena prospektivní studie zabývající se účinností tohoto nového terapeutického přístupu.

   Studie EARLYDRAIN se zaměřuje na zkoumání účinnosti aplikace lumbální drenáže u pacientů s akutním subarachnoidálním krvácením z mozkového aneuryzmatu. Hypotézou je, že časná aplikace lumbální drenáže po aneuryzmatickém SAH vede ke snížení výskytu cerebrálních vazospasmů, jak bylo hodnoceno digitální subtrakční angiografií, a ke zlepšení výsledku, měřeno modifikovaným Rankinovým skóre, po šesti měsících.

2. Studijní osnova

   Pacienti trpící aneuryzmatickou SAH jsou léčeni podle mezinárodních standardů. Léčba aneuryzmatu je na uvážení neurovaskulárního týmu pečujícího o pacienta a není specifikována protokolem studie. Veškeré lékařské ošetření se provádí podle místních směrnic a standardních operačních postupů.

   Každý pacient, který splňuje kritéria pro zařazení a neporušuje kritéria pro vyloučení, se může zúčastnit studie EARLYDRAIN a být randomizován, aby buď dostal lumbální drén, nebo ne, čímž se definují dvě odlišné skupiny LD a NoLD. Aby se zabránilo předčasné ruptuře aneuryzmatu v důsledku náhodné drenáže, randomizace do studie a případné umístění lumbálního drénu probíhá po zajištění aneuryzmatu preferovanou metodou volby. Každý pacient ve skupině LD dostane bederní drén během anestezie nutné pro léčbu aneuryzmatu. To je třeba provést před zahájením antikoagulační nebo protidestičkové terapie, která je někdy oprávněná po endovaskulární coilingu. Postprocedurální CCT sken mozku se provádí do 24 hodin po léčbě aneuryzmatu. V případě jakéhokoli neurologického zhoršení po výkonu se důrazně doporučuje provést kontrolní CCT vyšetření co nejdříve.

   U pacientů ve skupině LD je drenáž CSF zahájena prostřednictvím LD pomalu a rovnoměrně rychlostí přibližně 5 ml za hodinu po pointervenčním CCT. To vede k plánované denní drenáži mozkomíšního moku asi 120 ml denně bederní cestou. Pacienti v obou skupinách mohou podle potřeby dostávat další drenáž CSF pomocí komorového zařízení. Množství mozkomíšního moku drenážovaného komorovou cestou je podle klinických požadavků a není specifikováno.

   Hlavní výzkumníci důrazně doporučují k usnadnění přesnosti odvodnění pravidelnou kontrolu odvodnění každou druhou hodinu a zastavení v případě nadměrného odtoku. V případě neurologického poklesu podezřele souvisejícího s lumbální drenáží je drén okamžitě uzavřen a může být postupně znovu spuštěn po 12 až 24 hodinách po provedení CCT vyšetření.

   Pokud postprocedurální CCT nebo jakýkoli jiný následný CCT snímek ukazuje chybějící bazální cisterny nebo jakékoli známky hrozící herniace, lumbální derivace CSF ve skupině LD se neprovádí. Stále může být proveditelné opatrně drénovat CSF bederní cestou (Tuettenberg et al), ale je to na uvážení místního vyšetřovatele a nedoporučuje se to.

   U pacientů vyžadujících sedaci a mechanickou ventilaci, ať už z důvodu neurologického postižení nebo z jiného důvodu, je monitorování intrakraniálního tlaku povinné. To lze provést v souladu s místní politikou buď pomocí parenchymálních nebo komorových zařízení. Pokud intrakraniální tlak překročí 20 mmHg, další drenáž CSF lumbální cestou se přeruší, dokud ICP nebude opět pod 20 mmHg. Pečlivá drenáž CSF lumbální cestou může být stále proveditelná v případě vysokého intrakraniálního tlaku (Tuettenberg et al), ale záleží na uvážení místního vyšetřovatele.

   Další neuromonitoring pomocí TCD, EEG, oxygenace mozkové tkáně, oxymetrie jugulárního bulbu, regionálního průtoku krve mozkem, mikrodialýzy či jiných přístrojů je na uvážení centra a dle jeho místních směrnic. Pokud je to možné, měla by být tato data uložena elektronicky pro post-hoc analýzu.

   CCT sken stejně jako konvenční digitální subtrakční angiografie, CT angiografie nebo MR angiografie pro posouzení vazospazmu ve větších cévách se běžně provádí 7. až 10. den po počátečním krvácení, bez ohledu na stav pacienta. V případě klinického podezření na vazospasmus lze angiografii provést kdykoli. Pokud je provedena dříve a pacient poté nevykazuje žádné klinické zhoršení, je angiografie v den 7 až 10 vynechána.

   Po cerebrovaskulárním zobrazení 7. až 10. den nebo 8. den v případě dřívější angiografie je lumbální drenáž CSF ve skupině LD zastavena. Podle potřeby může být sledován na klinickém základě.

   Množství a doba trvání drenáže CSF Pacienti randomizovaní do skupiny s lumbální drenáží by měli dostávat drenáž 120 ml CSF nebo 5 ml za hodinu po dobu sedmi dnů. Pokud je z klinických důvodů nutné drénovat vyšší množství likvoru, jako je tomu u pacientů s hydrocefalem, provádí se to nejlépe zevní komorovou drenáží.

   Drén se plánuje na místě až do kontrolní angiografie 7. až 10. den po počátečním krvácení. Místní zkoušející může rozhodnout o dřívějším odstranění drénu u pacientů plně mobilizovaných bez klinické nutnosti drenáže CSF. Následná drenáž by však neměla být kratší než čtyři dny, aby bylo dosaženo platného výsledku studie. Lumbální drenáž CSF může být prodloužena nad rámec kontrolní angiografie podle klinických požadavků. Množství drenáže CSF pak může být upraveno podle klinických potřeb a nemá žádná další omezení.

   Pacienti randomizovaní do kontrolní skupiny by neměli podstoupit lumbální drén před plánovanou kontrolní angiografií, která má být provedena 7. až 10. den po SAH. Pokud se u pacienta rozvine hydrocefalus a nebyl původně zaveden žádný EVD pro drenáž CSF, může být podle uvážení místního vyšetřovatele instalován lumbální drén. Tito pacienti jsou analyzováni v analýze záměru léčby, ale nejsou vhodní pro analýzu podle protokolu.

3. Souhlas se studií

   Souhlas se zařazením do studie je požadován po vysvětlení a souhlasu s konkrétní léčbou aneuryzmatu. Pacienti, kteří jsou schopni souhlasit s léčbou aneuryzmatu, si tedy sami vysvětlí podrobnosti studie a mohou nebo nemusí souhlasit s účastí. Pokud pacient není schopen souhlasit s navrhovanou léčbou, zákonný zástupce by měl být informován o podmínkách volby léčby a poté o podrobnostech studie EARLYDRAIN. Pacient může být randomizován, pokud zákonný zástupce dá informovaný souhlas se studií na základě předpokládané vůle pacienta. Pokud ani pacient není schopen dát informovaný souhlas, ani není včas k dispozici zákonný zástupce, může být o schválení studie požádán nezávislý lékař, který se nepodílí na léčbě pacienta ani na hodnocení. V těchto případech odloženého souhlasu musí být podle německého práva co nejdříve ustanoven zákonný zástupce. Jakmile bude k dispozici zákonný zástupce a/nebo pacient bude opět schopen souhlasit se studií, musí být požádán o poskytnutí informovaného souhlasu. Pokud pacient nebo jeho zákonný zástupce odmítne souhlas po zařazení na doporučení nezávislého lékaře, není další účast pacienta ve studii možná. V tomto případě je však pacient nebo jeho zákonný zástupce požádán o udělení souhlasu s vyhodnocením již získaných údajů.

4. Bezpečnost lumbálních drénů po aneuryzmatickém SAH

   Ve všech třech retrospektivních studiích byla mortalita nižší ve skupině s lumbální drenáží. Žádná z retrospektivních studií nezmiňuje komplikace související s procedurou pro lumbální drény (Klimo et al, Kwon et al, Tizi et al (abstrakt v DGNC 2009)). U pacientů se zvýšeným intrakraniálním tlakem může být opatrná lumbální drenáž CSF možnou léčbou i v případě komprimovaných bazálních cisteren (Tuettenberg et al). Dosud nejsou k dispozici žádné údaje, které by naznačovaly zvýšené riziko lumbální drenáže v prostředí kontrolované neurointenzivní péče.

5. Pojistné krytí

Vzhledem k tomu, že studie EARLYDRAIN srovnává dva standardní postupy drenáže CSF po subarachnoidálním krvácení používané v klinické praxi, není k provedení studie nutné žádné další pojištění pacienta. Německé zákony §§ 40 až 42 Arzneimittelgesetz nebo §§ 20 až 23 Medizinproduktegesetz neplatí. Jakékoli hypotetické nežádoucí příhody obou typů léčby jsou kryty běžnými smlouvami o léčbě, které zahrnují klinický výzkum.